不同抗凝强度华法林对中国和日本非瓣膜性房颤患者出血与栓塞事件影响的Meta分析

董丽，刘婷，蒋文平，惠杰，汪小华

(苏州大学附属第一医院心内科，江苏 苏州 215006)

不同抗凝强度华法林对中国和日本非瓣膜性房颤患者出血与栓塞事件影响的Meta分析

董丽，刘婷，蒋文平，惠杰，汪小华

(苏州大学附属第一医院心内科，江苏 苏州 215006)

目的 探讨不同抗凝强度的华法林对中国和日本非瓣膜性房颤患者出血与栓塞事件的影响。方法 检索Pubmed、EMbase、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、中国生物医学文献库)CBM)数据库，收集不同抗凝强度华法林治疗非瓣膜性心房颤动的观察性研究，用RevMan 5.3软件统计分析。结果 共纳入5篇文章。Meta分析显示：与INR(国际标准化比值)2.0～3.0相比，INR 1.5～2.5组的非瓣膜性心房颤动患者的栓塞事件没有增加[OR=1.26，95%CI=(0.96，1.66)，Z=1.66，P=0.10]；出血风险 [OR=0.81，95%CI=(0.63，1.05)，Z=1.61，P=0.11])、致命性出血 [OR=0.75，95%CI=(0.47，1.19)，Z=1.22，P=0.22]和死亡事件 [OR=1.22，95%CI=(0.86，1.73)，Z=1.12，P=0.26]发生的风险亦无统计学意义的变化。结论 中日非瓣膜性房颤接受华法林抗凝治疗患者，其INR维持在1.5～2.5能达到治疗目的，且相对安全，临床可适当调整INR的标准。

华法林；非瓣膜性房颤；INR；抗凝治疗；Meta分析

华法林是目前临床上最常用的预防非瓣膜性房颤血栓栓塞事件的药物[1]，由于其严重的出血等副作用，故临床上需要密切监测国际标准化比值(international normalized ratio，INR)，并推荐安全的 INR 范围。欧美指南推荐：华法林抗凝强度维持INR在2.0～3.0[2]，超过或低于此范围可引起出血或抗凝不足的问题[3]。由于华法林的作用依赖其靶基因即VKORCl基因(维生素K环氧化物还原酶复合物亚基1基因)，而东亚国家与欧美国家人种中的VKORCl基因单体型A和B的分布有差异[4]，故华法林治疗所需的剂量也应有所不同。一般认为东亚患者凝血功能较欧美国家低，因此建议低强度抗凝治疗[5-6]。日本学者Naganuma等[7]研究发现华法林抗凝INR为1.5～2.5时，出血事件发生率降低，栓塞事件发生率轻微升高，但无统计学意义。中国学者李同社等[9]也发现，INR 1.5～2.5时出血与栓塞事件发生率的改变均差异无统计学意义，但目前国内指南推荐的INR范围仍为2.0～3.0。本研究旨在通过循证医学的方法，探索低强度华法林抗凝对非瓣膜性心房颤动患者出血与栓塞事件的影响，为东亚非瓣膜性心房颤动患者提供华法林治疗的安全有效的INR范畴。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准 纳入标准：①建库至2016年9月公开发表，内容涉及不同抗凝强度的华法林抗凝治疗对非瓣膜性房颤出血、栓塞事件的影响；②观察性研究、队列研究和随机对照研究；③定期监测INR，INR分组包含1.5～2.5和2.0～3.0；④结局指标：栓塞事件、出血事件、致命性出血事件、死亡事件；⑤研究对象：非瓣膜性房颤患者；⑥年龄≥18岁；⑦中文或英文文献。排除标准：①重要脏器功能不全；②有原发血凝功能缺陷、出血、大动脉炎；③左心耳辅助装置；④合并除出血、梗塞其他并发症；⑤非华法林抗凝；⑥非核心期刊。

1.2 检索策略 英文以“anticoagulant therapy or antiplatelet therapy”and“atrial fibrillation or AF or Nonvalvular atrial fibrillation or NVAF”and“Warfarin”and“INR or International Normalized Ratio”；中文以“抗凝治疗或抗血小板治疗”“房颤或非瓣膜性房颤”“华法林 ”“INR”为 检 索 策 略 ，检 索 Pubmed、EMbase、Cochrance、CBM。检索策略采用主题词和自由词相结合的方法，经反复预检后确定关键词，逐一检索数据库。并手工检索已纳入文献及相关综述的参考文献。

1.3 资料提取与质量评价 由两名评价员独立完成文献筛选和资料提取。意见不同时，由第3名评价员裁决。仔细阅读文题、摘要，去除与标准不符的文章。精读初筛文献全文，确定符合纳入标准的文献。按照统一表格提取资料如下：①基本特征(作者、发表年限、国家)；②研究对象、研究类型、随访时间、样本量；③研究分组；④文献质量评价。评价文献质量采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-ottawa Scale，NOS)[5]。该量表采用了星级系统的半量化原则评价文献质量。评价项目主要包括对象选择、可比性、结局(队列研究)和暴露(病例对照实验)等。满分共9分，分数越高，表明文献质量越好。

1.4 统计学方法 对所有符合纳入标准的研究进行数据转换，建立数据库。应用RevMan 5.3软件对资料进行分析。首先通过χ2检验确定研究问题是否存在异质性，检验水准为α=0.1。若P≥0.1，且I2≤50%，采用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.1，且I2＞50%，进一步对其异质性来源进行分析，若无明显临床异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。若异质性过大，则进行描述性分析。合并效应值，绘制森林图。采用比值比(OR)和95%的可信区间(Confidence interval，CI)为指标分析结局指标，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过数据库初检出文献5 946篇，其他途径未补充相关文献。经Endnote去重，获得文献4 496篇；通过文题与摘要的阅读初筛，去除4 109篇，获得387篇；再经仔细阅读全文，去除不符合纳入标准的文献382篇，获得5篇文献，其中3篇中文，2篇英文。文献检索及流程见图1。

2.2 纳入文献的方法学质量 纳入的5篇文献均为观察性研究的队列研究，且均为较高质量和高质量文献。文献的基本特征见表1，质量评价结果见表2。

2.3 Meta分析结果

图1 检索及文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入文献的方法学质量

2.3.1 栓塞 4篇文章[6-9]报道了两组使用华法林后出现栓塞事件的例数，INR 1.5～2.5组148例和INR 2.0～3.0组83例，异质性检验显示研究结果无异质性(P=0.72，I2=0)，用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：OR=1.26，95%CI=(0.96，1.66)，对合并结果进行Z检验，Z=1.66，P=0.10，提示INR1.5～2.5组的栓塞事件发生率虽略有增加，但差异无统计学意义，见图2。

2.3.2 出血及致命性出血 5篇文章[6-10]报道了两组使用华法林后出现出血事件的例数，INR1.5～2.5组147例和INR 2.0～3.0组116例，异质性检验显示研究结果无异质性（P=0.91，I2=0%)，用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：OR=0.81，95%CI=(0.63，1.05)，对合并结果进行Z检验，Z=1.61，P=0.11，提示INR1.5～2.5组出血事件发生率较2.0～3.0组略低，但差异无统计学意义的差异，见图3。仅2篇文章[6,8]报道了两组使用华法林后出现致命性出血事件的例数，共72例研究对象，其中实验组39例，对照组33例。异质性检验显示，研究结果无异质性(P=0.78，I2=0%)，用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：OR=0.75，95%CI=(0.47，1.19)，对合并结果进行Z检验，Z=1.22，P=0.22，提示INR1.5～2.5组的致命性出血事件的发生率组间差异无统计学意义，见图4。

图2 INR1.5-2.5与2.0-3.0对于栓塞事件影响的Meta分析森林图

2.3.3 死亡率 4篇文章[6,8-10]报道了两组使用华法林后出现死亡事件的例数，共150例研究对象，其中实验组103例，对照组47例。异质性检验显示研究结果无异质性(P=0.66，I2=0%)，用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：OR=1.22，95%CI=(0.86，1.73)，对合并结果进行Z检验，Z=1.12，P=0.26，提示两组死亡率差异无统计学意义，见图5。

图3 INR1.5-2.5与2.0-3.0对出血事件影响的Meta分析森林图

图4 INR 1.5-2.5与2.0-3.0对致命性出血发生率影响的Meta分析森林图

图5 INR 1.5～2.5与2.0～3.0对于死亡事件影响的Meta分析森林图

3 讨 论

本研究的文献筛选过程中，符合纳入和排除标准的文献仅出自中国和日本，故本研究就中国和日本全部已发表的中英文文献进行了分析，旨在比较低强度华法林和标准强度华法林对非瓣膜性房颤结局事件的影响，探索降低INR范围是否能改善临床结局。纳入的5篇文献质量均较高。

对于NVAF患者而言，采用INR 2.0～3.0的华法林抗凝治疗可使脑卒中发生率下降68%[11]，但出血事件也相应增加[12-13]。将华法林抗凝治疗INR范围下移0.5，设置INR 1.5～2.5组，并与2.0～3.0组比较，结果显示：华法林抗凝后INR 1.5～2.5较2.0～3.0组的栓塞事件发生率差异无统计学意义，说明INR1.5～2.5组在降低NVAF患者血栓栓塞事件上同样具有较好的抗凝效果。但You等[14]的一项回顾性研究也指出，INR维持在1.8～2.4能使血栓栓塞事件和出血性事件均为最低。故探索理想的INR范畴需要进一步的亚组分析。

理论上，低强度华法林治疗组的出血事件发生率应该低于标准强度组，本研究结果显示，其出血事件发生率从1.69%降低到1.25%，但差异无统计学意义，提示低强度治疗的安全性是确定的。致命性出血]是指即有症状的颅内出血、血红蛋白下降达50 g/L、或需要输注≥4 U全血或必须手术的出血[15]，本研究结果显示：华法林抗凝后INR 1.5～2.5组较2.0～3.0组的致命性出血事件发生率略有减少，但差异无统计学意义。我们还分析了两组人群的死亡事件发生率，结果显示，两组差异无统计学意义，提示低强度组的华法林治疗是安全的。

基于以上研究，笔者发现中日非瓣膜性房颤患者应用华法林抗凝治疗时，维持INR在1.5～2.5既具有较好的抗凝效果，又相对安全，可适当将INR范围下移，故有必要对东亚NAVF患者的INR范围进一步分组比较，以获得理想的华法林治疗剂量，使该人群获益。

4 研究不足

本研究存在一定的缺陷：①仅纳入已发表的中文或英文文献，但纳入文献较少；②不同研究对结局指标，如致命性出血等的定义不一致，INR分组有所偏差；③结果为阴性结果无法计算失安全系数，以致结果分析存在方法学偏倚。

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Effect of different intensity of warfarin therapy on the endpoints of Chinese and Japanese patients with nonvalvular atrial fibrillation:a meta-analysis.

DONG Li,LIU Ting,JIANG Wen-ping,HUI Jie,WANG Xiao-hua.Department of Cardiology,the First Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215006,Jiangsu,CHINA

Objective To explore the effect of different intensity of warfarin therapy on the endpoints of Chinese and Japanese patients with nonvalvular atrial fibrillation(NVAF).Methods The cohort studies of different intensity of warfarin therapy on patients with NVAF were collected in the databases including Pubmed,EMbase,Cochrane,CBM.Data were analyzed by RevMan 5.3 version.Results Five cohort studies were enrolled into this research.The results of meta-analysis indicated that a range of international normalized ratio(INR)1.5-2.5 did not increase the incidence of the thromboembolic events in patients with nonvalvular atrial fibrillation(OR=1.26，95%CI=0.96 to 1.66,Z=1.66,P=0.10),compared with the range of INR 2.0-3.0.Meanwhile,there were no statistically differences on the incidences of bleeding events(OR=0.81,95%CI=0.63 to 1.05,Z=1.81,P=0.11),fatal bleeding events(OR=0.75,95%CI=0.47 to 1.19,Z=1.22,P=0.22)and death events(OR=1.22,95%CI=0.86 to 1.73,Z=1.12,P=0.26)in patients with nonvalvular atrial fibrillation between the two groups.Conclusion The range of INR 1.5-2.5 also has effective anticoagulant effect for Chinese and Japanese patients with nonvalvular atrial fibrillation.The INR range can be adjusted for Chinese and Japanese NVAF patients with warfarin therapy.

Warfarin;Nonvalvular atrial fibrillation(NVAF);International normalized ratio(INR);Anticoagulant therapy;Meta-analysis

R541.7+5

A

1003—6350（2017）21—3580—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.21.046

汪小华。E-mail：sxwang2001@163.com

2017-04-27)