牙周病与心肌梗死相关性的Meta分析

陈少华，王朝阳，訾豪，郑忠立，李柄辉，曾宪涛,3，程冠昌

牙周病与心肌梗死相关性的Meta分析

陈少华1,2，王朝阳2，訾豪2，郑忠立2，李柄辉2，曾宪涛2,3，程冠昌1,2

目的探讨牙周病与心肌梗死的相关性。方法计算机检索PubMed、中国知网和万方数据库中公开发表的相关文献，自建库至2017年1月31日（2017年2月7日更新检索）。对符合纳入标准的文献进行数据提取和质量评价后采用R 3.3.3软件进行Meta分析。结果最终纳入32项观察性研究，其中5项队列研究、21项病例-对照研究及6项横断面研究。基于校正的Meta分析结果显示牙周病增加心肌梗死发病风险2.09倍（OR=2.09，95%CI：1.75～2.48，P＜0.01），敏感性分析结果显示稳健性好。漏斗图显示存在明显发表偏倚。结论牙周病很可能是心肌梗死的危险因素。

牙周病；牙周炎；心肌梗死；危险因素；Meta分析

心肌梗死是发病率和死亡率较高的心血管疾病[1]，严重威胁人类的健康和生命。大量研究表明肥胖、糖尿病和高血压及高脂血症等是心肌梗死的独立危险因素，但是控制这些危险因素后仍不能降低心肌梗死的发病风险。近年来，有研究发现牙周病与心肌梗死共享一些常见的危险因素，如吸烟、年龄、糖尿病等。越来越多的文献表明牙周病可显著增加心血管疾病或心肌梗死的发病风险[2]，有研究表明两者之间呈正相关且可能存在一定的因果关系[3,4]，而有研究却得出二者之间毫无关联的结论[5]。因此，本研究对公开发表的探讨牙周病与心肌梗死相关性的队列研究、病例-对照研究和横断面研究进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型为队列研究、病例-对照研究和横断面研究，研究对象为人群；②研究主题为探讨牙周病与心肌梗死的相关性，牙周病与心肌梗死均经临床医生明确诊断，暴露因素为牙周病；③结局指标为心肌梗死的发病率；④文献中报告了比值比（OR）、相对危险度（RR）或风险比（HR）及其95%可信区间（CI），或能够直接从文中提供的数据计算得到；⑤ 中、英文语种发表的文献。

1.1.2 排除标准 ①不符合纳入标准的研究；②信件、评论等；③数据不可用或缺乏全文的文献。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、中国知网和万方数据库，搜集关于牙周病与心肌梗死相关性的队列研究、病例-对照研究和横断面研究，检索时限为建库至2017年1月31日（2017年2月7日更新检索）。此外，追溯纳入研究的参考文献，以尽量增加相关文献数量。检索方法采取主题词与自由词相结合的方法进行，中文检索词包括：牙周病、牙周炎、心肌梗死、心肌梗塞；英文检索词包括：“periodontal disease”、“periodontitis”、“periodontal”、“periodontal attachment loss”、“periodontal pocket”、“alveolar bone loss”、“myocardial infarct”、“myocardial infarction”、“acute myocardial infarction”。以PubMed为例，其具体检索策略为：(“periodontal disease[MeSH Terms]” OR “periodontitis” OR “periodontal” OR“periodontal attachment loss” OR “periodontal pocket” OR “alveolar bone loss”) AND(“myocardial infarction[MeSH Terms]” OR“myocardial infarct” OR “acute myocardial infarction”)。

1.3 文献筛选和资料提取

由2名研究者（陈少华、訾豪）严格按照纳入与排除标准独立进行文献的筛选及资料的提取工作，并交叉核对，若遇争议则通过讨论解决。提取内容包括纳入研究的基本信息，如第一作者姓名、发表年份、研究设计类型等；研究对象的基线特征，包括各研究的样本量、对照来源、校正因素、方法学质量评价资料及相关数据等。

1.4 文献质量评价

对纳入的队列研究和病例-对照研究的方法学质量评价采用NOS量表进行偏倚风险评估[6,7]。对横断面研究采用Combie横断面研究工具进行，包括“是”、“否”、“不清楚”3个判断，7条指标，7个给分点；每项研究最多7分，Combie评分＜4、4-5.5和6-7分别表示低、中和高质量。

1.5 统计学分析

首先采用CochraneQ检验对纳入研究进行异质性检验（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小[8]，即P≤0.1或I2≥50%表明各研究间存在异质性较大，使用随机效应模型；若P＞0.1且I2＜50%时，表明各研究间存在的异质性在可接受范围内，采用固定效应模型进行Meta分析。根据可能出现的异质性因素进行亚组分析，并采用敏感性分析检验结果的稳定性。同时，采用漏斗图判断发表偏倚，并进一步采用Baujat图进行验证。在行Meta分析之前，将纳入的5项队列研究的RR/HR直接等效于OR。所有分析采用R3.3.3软件进行，以OR及其95%CI表示效应量。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检相关文献300篇，最终纳入32项合格研究[9-38]，包括中文文献2篇，英文文献30篇。其中5项为队列研究、21项为病例-对照研究、6项为横断面研究。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价

纳入研究的一般情况及质量评价如表1所示。其中5项队列研究的随访时间为2.9～12.3年，队列研究和病例-对照研究的NOS平均得分为6.15±1.08，横断面研究的Combie平均得分为5.83±0.37。

图1 纳入研究的流程及结果图

2.3 Meta分析结果

因纳入研究间异质性较大（P＜0.01，I2=86%），故采用随机效应模型进行合并。Meta分析结果显示牙周病增加心肌梗死发病风险2.09倍（OR=2.09，95%CI：1.75～2.48，P＜0.01，图2）。对纳入研究采用随机效应模型进行敏感性分析结果显示无实质性的变化，提示Meta分析结果稳健性好（图3）。

按照研究类型、对照组来源、测量指标、研究质量、种族及是否进行传统危险因素校正进行亚组分析（图4，表2），结果显示所有亚组分析异质性仍较高；其中病例-对照研究与亚洲人群暴露于牙周病发病风险显著增高，分别可增加心肌梗死发病风险2.86倍（OR=2.86，95%CI：2.18～3.75，P＜0.01）和2.52倍（OR=2.52，95%CI：1.17～5.46，P＜0.02）。此外，进行传统危险因素校正后，暴露于牙周病仍能增加心肌梗死发病风险1.80倍（OR=1.80，95%CI：1.55～2.10，P＜0.01）。

2.4 发表偏倚

对纳入的32个研究，基于随机效应模型漏斗图分析结果显示左右明显不对称，剪补法校正（图5）结果显示缺失文献为12篇，在一定程度上导致了该研究的发表偏倚。此外，行Baujat法[39]（图6）结果显示Revert等[17]的研究异质性最大且对总体效应影响最大，其余各研究异质性均较低，对总体效应影响较小。经剔除Revert等的研究后，牙周病仍能增加心肌梗死发病风险1.89倍（OR=1.89，95%CI：1.62～2.22，P＜0.01）。

3 讨论

本研究共纳入32篇文献，NOS量表和Combie量表平均得分较高。欧洲和美国等发达国家发表的英文文献质量较亚洲发展中国家文献质量高。为避免其它混杂因素可能对结果的影响，绝大部分研究均对传统危险因素进行了校正。并且报告了对照组来源，以区分医院人群和普通健康人群。总体而言，大部分的纳入研究设计科学，研究目的明确，数据收集和方法合理。

表1 纳入研究的一般情况及质量评价

图2 牙周病与心肌梗死发病风险相关性总体人群的森林图

图3 牙周病与心肌梗死发病风险相关性总体人群的敏感性分析图

表2 整体人群及亚组Meta分析结果

图4 牙周病与心肌梗死发病风险相关性研究类型的亚组分析森林图

图5 牙周病与心肌梗死发病风险相关性总体研究剪补法漏斗图

图6 牙周病与心肌梗死总体研究的Baujat图

本研究结果与Shi等[40]（OR=2.531，95%CI：1.927～3.324）和Xu等[41]（OR=2.02，95%CI：1.59～2.57）的Meta分析研究结果相一致。Shi等的Meta分析仅纳入了17项病例-对照研究；Xu等纳入了4项队列研究、12项病例-对照研究、6项横断面研究，共22项观察性研究。显然，本Meta分析纳入了更多的文献，统计学把握度更高；此外，还报告了暴露因素的测量方法。

牙周病是一种由细菌诱导的牙周支持组织慢性感染性疾病[42]，全球发病率高达90%[43]。自从1989年芬兰的Mattila等[44]学者首次报道了牙周病与急性心肌梗死存在相关性之后，国内外学者开展大量研究纷纷表明牙周病与心肌梗死之间存在潜在联系。目前牙周病增加心肌梗死发病风险的机制尚未完全阐明。有研究认为牙周病可通过多途径损伤冠状动脉血管内皮细胞，其存在的可能机制[42,45]为：①口腔内的牙周病原体或其产生的成分释放入血；②诱发全身炎性反应；③诱发全身免疫应答反应；④影响血清脂质代谢。因此，由牙周病引起的炎症-纤维增生性反应可能通过体内的血液循环损伤血管内皮细胞导致冠状动脉粥样硬化，从而引发急性心肌梗死的发生。

本研究的局限性在于纳入研究的异质性在整体分析和亚组分析中均较高；此外，大部分文献未报告牙周病和心肌梗死的具体测量方法。然而，本Meta分析结果提示心血管病医师应注重牙周病患者口腔状况，并开展牙周病干预对心肌梗死结局影响的研究。

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Meta-analysis of the association between periodontal disease and myocardial infarction

Chen Shaohua*,Wang Chaoyang, Zi Hao, Zheng Zhongli, Li Binghui, Zeng Xiantao, Cheng Guanchang.
*Department of Cardiology, Huaihe Hospital of Henan University, Kaifeng 475000, China.
Corresponding author: Zeng Xiantao, E-mail:zengxiantao1128@163.com; CHENG Guanchang, E-mail:hndxhhyycgc@126.com

ObjectiveTo evaluate the association between periodontal disease and myocardial infarction.MethodsThe PubMed, CNKI and WanFang Databases were retrieved for collecting the relevant literature up to January 31, 2017 (February 7, 2017 update search). Meta-analysis was performed using R 3.3.3 software after data extraction and quality assessment of included studies.ResultsFinally, 32 observational studies were included: 5 cohort studies, 21 case-controlled studies, and 6 cross-sectional studies. All of them were high quality. Result of adjusted meta-analysis showed that periodontal disease increased risk of myocardial infarction 2.09 times (OR=2.09,95%CI：1.75～2.48, P＜0.01), and result of sensitivity analysis showed good stability. The funnel graph showed a significant publication bias.ConclusionPeriodontal disease is likely to be a risk factor for myocardial infarction.

Periodontal disease; Periodontitis; Myocardial infarction; Risk factors; Meta-analysis

R542.22

A

1674-4055(2017)11-1294-06

河南大学健康体检数据库的建立与应用项目(20150217)

1475000 开封,河南大学淮河医院心内科;2475000 开封,河南大学淮河医院循证医学中心 河南大学循证医学中心;3430071武汉,武汉大学中南医院循证与转化医学中心

曾宪涛,E-mail:zengxiantao1128@163.com;程冠昌,E-mail:hndxhhyycgc@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.03

翁鸿，田国祥