多发性骨髓瘤并发心肾淀粉样变性一例报道并文献复习

胡 静，刘作良，张 浩*

·病例研究·

1.410013湖南省长沙市，中南大学湘雅三医院肾内科

2.410013湖南省长沙市，中南大学湘雅三医院重症医学科

*通信作者：张浩，教授，博士生导师；

E-mail：zhanghaoliaoqing@163.com

多发性骨髓瘤并发心肾淀粉样变性一例报道并文献复习

胡 静1，刘作良2，张 浩1*

多发性骨髓瘤是恶性浆细胞病中的常见类型，主要特点为单克隆浆细胞在骨髓中恶性增生并广泛浸润，常伴有血/尿中大量单克隆免疫球蛋白/轻链的分泌。可并发淀粉样变性，因淀粉样物质沉积而累及重要的组织器官，临床上较为罕见，患者多预后不良。本文报道了1例多发性骨髓瘤并发心肾淀粉样变性的患者，并对相关文献进行了复习。提示临床医生遇到表现为多脏器受累的疾病时需考虑淀粉样变性的可能，同时考虑到多发性骨髓瘤并发淀粉样变性的可能，提高对该病的认识，做到早期诊断和治疗，改善患者预后。

多发性骨髓瘤；淀粉样变性

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是恶性浆细胞病中的常见类型，在我国的发病率约为0.6/10万，约占血液系统肿瘤的1%，是第二常见的血液系统恶性肿瘤[1]。MM主要特点为单克隆浆细胞在骨髓中恶性增生并广泛浸润，常伴有血/尿中大量单克隆免疫球蛋白/轻链的分泌。常见临床症状包括骨痛、反复或持续感染、贫血、肾功能损害等[2]。少数病例可因M蛋白轻链和多糖复合物沉积于组织器官，导致相应临床症状的发生和功能损害，称为淀粉样变性。MM并发淀粉样变性若累及心肾等脏器，患者常预后不良，且死亡率极高，但临床上较为罕见[2]。本文报道了一例MM并发轻链免疫球蛋白淀粉样变性，表现为心脏、肾脏同时受累的病例，并检索国内外相关文献进行分析、总结，以期为临床医生对MM并发淀粉样变性的诊治提供帮助。

1 病例简介

患者，男，56岁，因“胸闷1个月，水肿半个月”于2016-06-17至中南大学湘雅三医院肾内科门诊就诊。既往有双颌下无痛性肿块5年，否认肾炎、冠心病、高血压等病史。患者入院1个月前无明显诱因出现胸闷乏力，活动后加重，夜间可平卧，未引起重视；患者半个月前出现双下肢水肿，呈上行性，不伴尿量减少。为求进一步诊治，于本院就诊。门诊检查尿常规示：尿蛋白(3+)。以“水肿查因：肾病综合征?”收治入院。

入院后体格检查示：血压96/51 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，脉搏51次/min，双侧颌下各可扪及一包块，大小约4 cm×4 cm×3 cm，质硬，活动度差，无压痛，与周围组织黏连，边界不清，颈静脉怒张，双肺呼吸音粗，肝颈静脉回流征(+)，心界不大，肝肋缘下两横指，肝颈静脉回流征(+)，双下肢中度凹陷性水肿。实验室检查：血常规：白细胞7.0×109/L(参考范围：4×109/L～10×109/L)，血红蛋白118 g/L(参考范围：120～160 g/L)，血小板287×109/L(参考范围：100×109/L～300×109/L)，中性粒细胞44.9%，淋巴细胞40.1%。尿常规：尿蛋白(3+)(参考范围：-)。24 h尿蛋白定量4 200 mg(参考范围：0～150 mg)。红细胞沉降率51 mm/h(参考范围：0～15 mm/h)。肝功能：清蛋白26.8 g/L(参考范围：40.0～55.0 g/L)，球蛋白38.4 g/L(参考范围：20.0～30.0 g/L)，丙氨酸氨基转移酶121 U/L(参考范围：0～40 U/L)，天冬氨酸氨基转移酶121 U/L(参考范围：0～40 U/L)，碱性磷酸酶161 U/L(参考范围：4～40 U/L)。肾功能：尿酸647 μmol/L(参考范围：150～416 μmol/L)。氨基末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)5 695 pg /ml(参考范围：<250 pg/ml)。免疫球蛋白：IgA 1.10 g/L(参考范围：0.72～4.29 g/L)，IgE 65.00 g/L(参考范围：0～358.00 g/L)，IgG 20.90 g/L(参考范围：8.00～17.00 g/L)，IgM 1.00 g/L(参考范围0.29～3.44 g/L)，补体C30.80 g/L(参考范围0.80～1.85 g/L)，补体C40.20 g/L(参考范围：0.20～0.40 g/L)。乙型肝炎病毒表面抗原(+)，乙型肝炎病毒DNA 4.86×106U/ml(参考范围：<10 U/ml)。超敏C反应蛋白13.8 mg/L(参考范围：0～5.0 mg/L)。甲状腺功能、系统性红斑狼疮自身抗体、血清抗可溶性核抗原(ENA)抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗肾小球基底膜抗体、HIV、梅毒螺旋体抗体均阴性。心电图：房性逸搏心律伴室性逸搏心律。24 h动态心电图：窦性心律，窦性心动过缓；Ⅲ度房室传导阻滞；多发室性早搏；偶发房性早搏；室性逸搏心律，加速性室性逸搏，可见多个室性起搏点；ST-T段改变；心率变异性降低。胸部X线片：心影增大，肺淤血并右侧少量胸腔积液。超声心动图：心肌颗粒性光点增粗，回声增强，双侧心房增大，左心室肥厚，右房室瓣重度反流，左房室瓣中度反流，左心室舒张功能下降，左心室舒张功能不全〔舒张早期左房室瓣血流速度(E)/舒张早期左房室瓣环运动速度(E′)=18.5〕，少量心包积液(见图1)。腹部B超：胆囊壁水肿，双肾实质回声增强，左肾大小(长×宽)108 mm×53 mm，右肾大小(长×宽)102 mm×38 mm，双肾多发囊肿，左肾多发结石，腹腔积液，较深处约22 mm。

患者表现为双下肢水肿、尿蛋白定量>3.5 g/24 h，血清蛋白<30.0 g/L，肾病综合征诊断[2]成立。但患者同时合并心脏病变，表现为全心衰竭(以舒张性功能不全为主)、传导阻滞，不能用原发性肾病综合征解释。患者既往无冠心病、高血压病史，检查可排除瓣膜病变、缩窄性心包炎，结合超声心动图结果，考虑肥厚型心肌病可能性大，但不能解释其同时累及肾脏、病情进展较快等临床特点，亦不可解释患者传导系统(窦房结、房室结)受累以及心律失常的表现。

患者合并肾病综合征，超声心动图提示心内膜下心肌光点增粗、回声增强、心肌肥厚的特点，考虑系统性淀粉样变性同时累及心脏、肾脏的可能，拟行肾活组织检查。但考虑到患者全身状况较差且随时存在心搏骤停的风险，暂缓检查。由于系统性淀粉样变性分为原发性和浆细胞病如MM、透析相关性、慢性炎症等继发性，患者球蛋白水平显著升高，考虑MM可能。进一步完善相关检查：血清本周氏蛋白κ轻链4.7 g/L(参考范围：2.0～4.4 g/L)，λ轻链0.2 g/L(参考范围：1.1～2.4 g/L)，比值23.7；尿本周氏蛋白κ轻链78.5 mg/L(参考范围：3.3～19.4 mg/L)，λ轻链2.9 mg/L(参考范围：5.7～26.3 mg/L)，比值26.8；血清免疫固定电泳示IgGκ型轻链M蛋白阳性(见图2)。骨髓细胞学检查示：骨髓增生活跃，原始浆细胞+幼浆细胞比例为10.0%(占有核细胞数)，红细胞系以中晚幼阶段细胞为主，形态大致正常，红细胞呈缗线状排列；骨髓检测流式细胞术检查示：2.0%(占有核细胞数)为异常浆细胞来源。外周血红细胞呈缗线状排列。患者颅脑及胸部CT平扫示：双侧颈动脉鞘区及颌下多发结节等密度影，考虑可能为增大淋巴结所致，双侧胸腔积液，未见骨质破坏。颌下结节穿刺示：慢性炎症，刚果红染色(+)。诊断：MM[3](IgGκ轻链型)；心脏淀粉样变性；限制性心肌病；Ⅲ度房室传导阻滞；心功能Ⅳ级；骨髓瘤肾病(淀粉样变性可能性大)。

治疗：入院当天即嘱患者绝对卧床休息，吸氧，2016-06-19予以参麦注射液(生产厂家：正大青春宝药业有限公司，国药准字Z33020020)30 ml+5%葡萄糖溶液250 ml，静脉滴注，1次/d，共5 d；间断输注人血清蛋白注射液〔商品名：奥克特珐玛，生产厂家：奥克特珐玛药剂生产有限公司(奥地利)，生产批号：JS20080030，进口药品注册证号：S20110076〕每次10 g，共30 g；间断呋塞米片(商品名：速尿片，生产厂家：上海朝晖药业有限公司，国药准字H31021074)20 mg口服，2次/d，共3 d；螺内酯片(商品名：安体舒通，生产厂家：杭州民生药业集团有限公司，国药准字H33020070)20 mg口服，2次/d，共3 d。于2016-06-22行床旁B超引导下右侧胸腔穿刺抽液1次，放液600 ml，患者胸闷情况改善。患者Ⅲ度房室传导阻滞，有心脏起搏器植入指征，但因手术风险较大且患者经济条件受限等原因，暂未行手术。入院1周后于2016-06-24患者突发心搏呼吸骤停，经积极抢救无效后死亡。

图1 超声心动图示心肌光点增粗，回声增强

Figure1 Echocardiography showed thickened myocardial spot and the enhanced echo

图2 血清免疫固定电泳图片

2 讨论

MM典型临床表现为高血钙、肾衰竭、贫血、溶骨(CRAB)[2]，该患者并无上述典型临床表现，而表现为肾病综合征和舒张性心功能不全，且心肌传导系统受累。经骨髓细胞学检查、血清蛋白电泳等检查确诊为MM；患者虽未行肾和心肌活组织检查，但结合颌下肿块穿刺的病理检查、刚果红染色阳性结果以及典型的心肾受累表现，MM合并淀粉样变性的诊断可明确。MM合并淀粉样变性可见于少数骨髓瘤患者，约10%的MM患者合并多脏器淀粉样变，轻链型高达20%[4]。国外文献显示MM合并淀粉样变性的主要类型为IgGκ型轻链[5]。由于大量单克隆免疫球蛋白的轻链可变区或整个轻链沉积于组织中形成淀粉样物质，故称免疫球蛋白轻链型(AL)淀粉样变性。单克隆轻链以部分折叠状态的一级结构，折叠卷曲形成 β-片层的二级结构，形成原纤丝及纤维；并与氨基葡聚(glycosaminoglycan，GAG)和血清淀粉样P物质(serum amyloid P component，SAP)结合后，形成一种极难溶解的、极其稳定的淀粉样纤维鞘结构沉积在多个器官，造成脏器功能损害[6]。本例患者血清免疫固定电泳示IgGκ型轻链M蛋白(+)，且血尿中κ轻链水平显著升高，κ/λ比值升高，考虑为IgGκ型轻链淀粉样变性。

MM伴AL淀粉样变性可累及多个脏器，如心脏、肾脏、皮肤、神经系统、消化道等，而心脏、肾脏的受累程度是影响MM伴AL淀粉样变性患者预后的主要因素[7]。心脏淀粉样变性的临床表现以舒张性心功能不全最为常见，常伴低血压，需要与肥厚性心肌病、缩窄性心包炎、缺血性心肌病等相鉴别。淀粉样物质沉积于心肌细胞间可直接导致心脏重量增加，室壁、室间隔增厚，心脏顺应性下降，出现舒张功能障碍，表现为右心衰竭为主的限制性心肌病。同时淀粉样物质可直接影响心肌细胞代谢、钙离子转运及受体调节等功能，导致自律细胞的兴奋性、自律性、传导性发生改变，患者常表现为各种心律失常和传导阻滞[8]。淀粉样物质也可侵犯心脏传导系统，引起窦房结纤维化、传导束支特发性萎缩、纤维样变性，导致传导异常，以房室传导阻滞、左前分支传导阻滞常见[9]。因此，本例患者表现为低血压、水肿、颈静脉怒张、肝颈静脉回流征(+)等右心衰竭表现，同时有肺淤血等左心衰竭表现，呈顽固性全心衰竭，同时由于窦房结、传导束受累而出现了Ⅲ度房室传导阻滞。

心脏淀粉样变性的确诊检查是心肌活组织检查，刚果红染色示砖红色团块状物质在组织沉积或在偏光显微镜下呈苹果绿色是诊断的金标准，但活组织检查手术风险较大，临床开展受限。目前超声心动图是公认的诊断心脏淀粉样变性的重要的无创性辅助检查手段，其中，心室壁增厚、心肌内散在闪烁的颗粒状强回声是心肌淀粉样变性的特征性表现[10]，而NT-proBNP是评估心脏AL淀粉样变性患者预后的重要预测因子。本例患者存在恶性心律失常并顽固性心力衰竭，心肌活组织检查风险较高，因此未行心肌活组织检查。而超声心动图呈现心肌颗粒状回声增强，并伴室壁增厚、双侧心房增大，左心室舒张功能下降，左心室舒张功能不全(E/E′=18.5)，少量心包积液等典型的心脏淀粉样变性的表现。同时心脏窦房结及传导系统亦受累，心电图示窦性心搏骤停、Ⅲ度房室传导阻滞等表现，NT-proBNP水平明显升高，高达5 695 pg/ml，均提示患者临床预后不良。75%的AL淀粉样变性患者死因是心脏受累造成的，通常死于充血性心力衰竭和严重心律失常[16]，本例患者最终死于突发性心搏骤停。

除外心脏淀粉样变性，本例患者亦有肾脏受累，表现为大量蛋白尿、低蛋白血症。研究显示，MM患者肾损害的发生率高达60%～90%[13]。国内亦有报道称，MM最常见类型为IgG型，另外，轻链型MM患者较其他类型更容易出现肾脏损害[1]。骨髓瘤肾损害多表现为管型肾病或肾功能不全，仅5%为AL肾淀粉样变性，发生率极低[14]。约80%的肾淀粉样变性早期患者存在大量蛋白尿、低蛋白血症，临床表现以肾病综合征为主[15]。骨髓瘤相关性肾淀粉样变性的发病机制目前认为是浆细胞异常增生，产生过多的、空间构型异常的轻链片段，轻链片段或碎片自身聚合，与其他成分如淀粉样蛋白P物质相互作用，构成了多聚纤维丝样结构，异常沉积于肾小球、肾小管、肾间质、肾血管，最终造成肾脏损害[16]。本例患者表现出典型的肾病综合征，血尿素、肌酐水平均在参考范围，B超示肾脏实质回声增强，体积稍大，尿κ轻链水平增高，结合颌下肿块活组织检查及其他实验室检查结果，肾脏淀粉样变性的临床诊断成立。

患者肝酶学指标增高，存在肝功能受损，需考虑肝脏淀粉样变性可能，但由于患者本身合并乙型病毒性肝炎、右心功能不全，且肝脏B超未提示肝脏体积增大、实质回声增强等淀粉样变性的影像学特点，暂不能诊断。患者双颌下无痛性肿块病史5年，经活组织检查证实为淀粉样物质沉积，但心肾功能损害症状仅出现于近2个月，且患者无典型的MM临床表现，骨髓中异常浆细胞比例仅为10%，考虑可能为原发性淀粉样变性，起病于5年前，后逐渐发展演变至MM，由于无法获取患者5年来详细病史和其他相关检查资料，尚不能确定是否为此病变发展过程。

目前针对MM并AL淀粉样变性的治疗方案及临床效果的评价均基于对MM的治疗，预后取决于治疗方法是否可以阻止单克隆轻链产生，并阻止和逆转终末器官损害[17]。因此，MM并淀粉样变性的治疗重点在于对原发病——MM的治疗。根据2014年MM 美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南及中国指南，MM患者移植候选者首选主要治疗方案是以硼替佐米为主的化疗，其他可选用的化疗药物包括沙利度胺、地塞米松等[18]。该患者由于心肾同时受累，一般情况较差，经血液科、心内科会诊后，考虑患者暂不能耐受化疗，建议先行心脏起搏器植入术，但因手术风险大且患者经济条件受限等原因，暂未行手术，入院后1周患者突发心脏骤停，积极抢救后仍死亡。研究显示，MM患者平均生存期为2.9年，当发展为淀粉样变性时患者的平均生存期仅为1.1年[19]。心脏受累后预后更差，中位生存期仅为6个月[20]。本例患者发病时心脏、肾脏同时受累，尤其是存在严重的心功能不全和重度传导阻滞，预后极差，在入院后1周即发生猝死。

本例患者并没有MM典型的CRAB临床表现，因此，当临床上遇到没有典型临床表现，但病史、其他检查等均显示MM可能性大时，临床医生应给予高度重视。尤其对于中老年男性，以水肿、肾病综合征起病，或表现为右心衰竭但不能用高血压、缺血性心肌病、缩窄性心包炎等解释，或同时存在多个脏器受累的患者，需考虑此病变，并进一步完善血清、尿免疫固定电泳、骨髓穿刺活组织检查等以明确诊断。强调早诊断早治疗，若患者心肾等重要脏器受累则预后不良，更应引起重视。

作者贡献：胡静负责病例资料收集整理、撰写论文并对文章负责；刘作良负责论文的修订；张浩负责论文的修订及审校。

本文无利益冲突。

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MultipleMyelomaComplicatedwithCardiacandRenalAmyloidosis:aCaseReportandLiteratureReview

HUJing1,LIUZuo-liang2,ZHANGHao1*

1.DepartmentofNephrology,TheThirdXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha410013,China2.IntensiveCareUnit,TheThirdXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha410013,China

*Correspondingauthor:ZHANGHao,Professor,Doctoralsupervisor;E-mail:zhanghaoliaoqing@163.com

Multiple myeloma(MM)is a common malignant plasma cell disease,which is characterized by malignant proliferating and infiltrating of monoclonal plasma cells in the bone marrow and often accompanied by secretion of a larger number of monoclonal immunoglobulins/monoclonal immunoglobulin light chains in blood/urine.MM can be complicated with amyloidosis associated with amyloid depositing in important tissues and organs,which is rare,and most likely the patient will have a poor prognosis.We reported one case of MM complicated with cardiac and renal amyloidosis,and reviewed the related literature,in order to improve the awareness level for the disease,remind clinicians that a patient may have amyloidosis or MM with amyloidosis if he has a disease with multiple organ involvement,by which timely diagnosis and treatment can be performed and the prognosis can be improved.

Multiple myeloma;Amyloidosis

R 733.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.34.024

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石敏杰)