少突胶质细胞瘤的诊断与治疗新进展（综述）

程 坤 程先平

1 概 述

少突胶质细胞瘤是一种较少见的神经上皮性肿瘤，来源于中央白质区的白质，绝大多数发生在幕上，其中额叶最多见，约占脑胶质瘤的2%～12%[1]。根据WHO的分级，Ⅰ级胶质瘤为良性肿瘤，Ⅲ级、Ⅳ级胶质瘤为恶性肿瘤，而一般认为Ⅱ级为低级别浸润性胶质瘤，介于良性与恶性之间。随着诊断水平的不断提高，人们发现一些少突胶质细胞瘤被误认为星形细胞瘤或胶质母细胞瘤，因而其在胶质瘤中实际占比约四分之一[2]。本病主要发生于成年人，发病高峰为30～40岁，男女比例约为2:1[3]。

胶质细胞瘤因肿瘤位置不同而临床症状各异。80%的患者可能会出现癫痫，其他症状包括头痛、局灶性神经缺陷、认知能力改变、行为改变等等。有很多患者常常没有临床症状，无意中发现颅内占位。

2 病理学诊断进展

在过去的一百年里，脑肿瘤主要依据组织发生（histogenesis）而进行分类的，主要依据是微观下不同起源细胞的相似性以及推测出来的分化水平。例如2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类是将所有存在星形细胞表型的肿瘤和少枝胶质细胞表型的肿瘤完全分离开来，而不再顾及各种星形细胞是否在临床上存在相似或不同。

总体上，大多数成人低级别胶质瘤可分为星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤和混合性少枝星形细胞瘤三组。典型的少枝胶质细胞瘤的特点是细胞数量中等，核圆形，核周出现空晕，伴细铁丝网状的血管和钙化。其次，常见Scherer结构改变（神经元周围卫星结节形成，并沿白质纤维束、软脑膜下和血管旁扩展）。高级别胶质瘤的病理学重要特征有：细胞异形性、有丝分裂程度、微血管形成或内皮细胞增殖和肿瘤坏死。

Coons SW等[2]发现病理学上很难从少枝胶质瘤和少枝星形细胞瘤中将弥漫性星形细胞瘤区分开来。他们提出了一个可行的混合性少枝星形细胞瘤定义标准：明显的少枝胶质细胞成分中伴有分化较好的纤维性和/或肥胖细胞成分。并认为：若用他们修改的标准去衡量的话，接近25%的胶质瘤实际上是少枝胶质瘤或混合性少枝星形细胞瘤。

目前，我们仍最常依据WHO脑胶质瘤分级系统来判断星形细胞和少枝胶质细胞起源的肿瘤的分级和恶性程度。但临床上低级别胶质瘤经多次手术后复发，常会出现核异形性、多染色质和有丝分裂活性增强，提示向间变性肿瘤转化，数次复发则会出现影像上强化表现以及微血管增生和坏死的证据，提示转化为胶质母细胞瘤。一般认为，从低级别胶质瘤向间变性胶质瘤转化的时间平均4～5年，而由间变性胶质瘤进展到胶质母细胞瘤通常很快（1～2年）。

2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类将分子参数整合到中枢神经系统肿瘤分类中，从而打破了百年的完全依赖于显微镜的诊断分类标准。根据2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类，将少突胶质[3]细胞瘤分为少枝胶质细胞瘤(ODG)、IDH突变型和1p/19q共缺失型（IDH-mutant and 1p/19q codeleted）和未确定类型（NOS）。显然易见的，染色体1p/19q联合性缺失的研究对于少突神经胶质瘤乃至其它的低级别中枢神经系统肿瘤都有一定的研究意义。

3 分子生物学诊断进展

ODG和间变ODG的诊断需要同时论证IDH基因家族突变和1p/19q共缺失。在免疫组化检查未发现R132H IDH1突变阳性的条件下，推荐IDH1密码子132和IDH2密码子172的测序检查。在检查能力不具备或基因检查结果不确定的情况下，组织学上典型的ODG应当被诊断为ODG、NOS。间变ODG只有非诊断性的遗传学结果的条件下，需要仔细评价其是否具有GBM的遗传特征。

少突胶质细胞瘤1号染色体短臂(1p)和19号染色体长臂(19q)联合杂合性缺失(LOH)是其典型的遗传学特征，在星形细胞瘤中则很少发生[4]。少突胶质瘤最常见的基因改变是19号染色体长臂(19q)杂合性缺失，其发生率为50%～80%，其常见缺失区位于19q13.3；其次是1号染色体短臂(1p)杂合性缺失，发生率为40%～92%。

1p/19q LOH与少突胶质细胞瘤的形态高度相关，约70%的少突胶质细胞瘤发生1p/19q LOH，30%～70%的少突星形细胞瘤发生lp/19q LOH。良好的生存期也与lp/19q LOH相关，约75%的少枝胶质瘤患者生存期超过 10年。Smith等报道了lP和19q上的常见缺失，分别定位于lp36的D1S468和D1S1612之间及19q13.3上遗传标记D19S412和D19S596之间的1.5 Mb区域。这些研究都试图想在1P或19q上找出可能存在胶质瘤相关的肿瘤抑制基因、或化疗药物的耐药基因，但具体是lp和/或19q上哪种基因缺失仍有待于进一步研究。

现在通常使用的1p/19q检测方法主要为荧光原位杂交（FISH）方法。该技术以荧光标记取代同位素标记作为探针的DNA，然后将探针与目的染色体杂交，再用与荧光素偶联的单克隆抗体来检测特定的DNA序列在染色体上的定性、定位、相对定量分析。

常用的1p/19q FISH探针覆盖点为1p36/1q21和19q13/19p13。已有研究显示，1p36区段和19q13区段为1p和19q缺失最为高频的区段[5]。目前这种方法应用颇广，研究者们在1p/19q缺失的问题研究上取得了巨大进展。

4 临床病理学研究进展

众多临床试验的数据都表明，染色体1p/19q LOH与年龄、性别、肿瘤部位无关。

有研究表示[6]，非颞叶的少突胶质细胞肿瘤(包括少突胶质细 胞瘤和少突星形细胞瘤)与颞叶的肿瘤相比，更多地具有1p和19q LOH。颞叶多出现1p无缺失患者，资料显示复发时间更早且影像资料支持恶性。

Pai t等人抽取了676人为样本，儿童患者18人，成人患者658人，检测结果儿童1p19q联合缺失出现率20%低于成人的60%。这可能提示1p/19q的缺失在儿童比较罕见。但由于儿童样本可能较小的原因，这方面仍有待研究。

研究发现[7]：单因素及多因素回归分析都表明MGMT的表达水平与1p/19q联合缺失相关，并提出利用胶质瘤病理类型及MGMT表达水平预测1p/19q的缺失状态。文中提及的“lp/19q的联合缺失与MGMT(P=0.002)和p53(P=0.043)的表达水平相关，与其他肿瘤相关蛋白（p-170、EGFR、VEGF等）表达水平无相关性(P＞0.05)”的观点尚存在争议。

另外，sox17也是最近发现的可能与肿瘤发展相关的一种肿瘤因子,cox多因素回归分析也表明1p/19q LOH和Sox17表达水平是少突神经胶质瘤的独立预后因素[8]。

5 治疗领域的进展

5.1 手术 手术切除是低级别胶质瘤的主要治疗方法。手术治疗时机一度也是争论的话题之一，但是，现有回顾性证据表明，较早手术可以提高患者的生存结局[9]。

手术切除是治疗低级别胶质瘤的第一步，因穿刺活检容易误诊，手术切除组织进行活检要比穿刺活检的结果准确。手术的目的是明确病理诊断和尽可能地切除肿瘤病灶。但胶质瘤生长具有一定的特殊性并常与正常脑组织边界不清，因此，超过半数的患者难以完全手术切除肿瘤病灶。即使部分患者术后影像学（CT及MRI）复查显示“肿瘤完全切除”，但在细胞学水平上，仍有微小肿瘤细胞残留在，这也是脑胶质瘤高复发率的根源。因此，扩大切除可以提高患者的PFS和OS。一项关于低级别胶质瘤切除范围的研究表明[9]，＞90%扩大切除患者的5年OS达97%，而＜90%扩大切除的患者5年OS仅为76%。

当然，在尽可能扩大切除目的下如何最小化切除时对功能区损伤是目前神经外科的主要前沿，包括唤醒麻醉术中的直接电刺激术的应用等。总之，对于低级别胶质瘤的首选管理手段就是最大安全切除，而不是观察等待。

5.2 术后辅助治疗 指南推荐：对于1p19q联合缺失的间变性少突胶质细胞瘤/间变性星形细胞瘤推荐术后分次外照射RT及新辅助或术后辅助PCV化疗（1A类证据），或分次外照射RT和替莫唑胺化疗、或PCV或替莫唑胺化疗（2B类证据）。对于1p/19q单一会或无缺失的少突胶质细胞瘤、间变性少突星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤推荐术后分次外照射RT(1类证据），分次外照射和替莫唑胺化疗，PCV或替莫唑胺化疗。

其他功能状态差（KPS＜60分）的间变性胶质瘤患者则根据情况选择分次外照射、PCV或替莫唑胺化疗（2B)、或姑息治疗/最佳支持治疗。

5.2.1 术后放疗 中枢神经系统肿瘤术后,根据患者的病理分级、年龄、手术切除程度等情况进行个体化确定是否行辅助放疗；一般认为：病理分级Ⅲ级及以上、肿瘤次全切或仅行活检者，应行放疗；而对于低级别胶质瘤的术后放疗的时机和剂量优化的研究在持续进行中。

EORTC发表了一项低级别胶质瘤术后放疗和进展后放疗对比的临床研究，结果表明[10]二者OS未见明显差异（7.4年 vs 7.2年），但是早接受放疗患者的癫痫状况控制较好，中位PFS也有显著获益（5.3年 vs 3.4年）。另一项EORTC研究评估了高剂量（59.4Gy）和低剂量（45Gy）放疗在低级别胶质瘤中的疗效差异，结果表明两组的PFS和OS未见显著差异，低剂量放疗组的生活质量更高。放疗既有急性毒性，也有慢性毒性，包括疲乏、认知功能下降、血管病变、内分泌病、诱导第二原发癌等，所以建议仅在高危的低级别胶质瘤中应用。

5.2.2 术后化疗[11～12]在相同级别的情况下，化疗对少突胶质细胞瘤的效果优于星形细胞瘤。常用方案为PCV方案，总有效率在65%左右；替莫唑胺（TMZ），口服方便，累积骨髓抑制作用小于PCV方案，患者耐受性较好，且可以单药应用，也可以与放疗同步或联合，适用于初治或复发的少突胶质细胞瘤和少突星形胶质细胞瘤，并有取代PCV之势。

研究证实，染色体1p杂合性缺失的少突胶质瘤对化疗敏感，染色体19q杂合性缺失对化疗不敏感，而两者同时缺失则对化疗敏感。lp/19q联合缺失的含少突成分的胶质瘤对PCV方案化疗相对敏感，生存期较长。相反，若不化疗，lp/19q联合缺失对胶质瘤患者的生存期并无影响[13]。换句话说，1p/19q的联合杂合性缺失可能是通过改变化疗药物的疗效或改变药物的作用方式从而使这部分患者化疗预后较好，生存期得到延长。也有学者猜测：1p/19q联合缺失的少突胶质瘤对含烷化剂的PCV化疗方案及TMZ敏感，这些肿瘤的化疗敏感性可能与MGMT有关。目前检测1p/19q共缺失已经是评估少突胶质瘤风险级别的指标之一。

5.2.3 术后放化疗 尽管在复发的中枢神经系统肿瘤患者中，同步放化疗的证据非常充足，但是低级别胶质瘤术后同步放化疗的争议非常大[14]。

最近，对比在高危低级别胶质瘤中放疗和同步放化疗（化疗应用PVC）疗效的Ⅲ期临床试验RTOG9802结果表明[10]：同步放化疗组（放疗54Gy/30f+PCV×6)的中位OS为单纯放疗组(54Gy/30f)的近2倍（13.3个月 vs 7.8个月）；10年无进展生存率为50.50%&20.90%，而5年的无进展生存率为61.20% &44.10%；10年总生存率为60.10%&40.10%，而5年的总生存率为72.30%&63.10%；提示两组数据差异仅在长期随访后才能得出。根据这一关键结果，高危的低级胶质瘤患者也应该接受同步放化疗，而非单纯放疗。

当然，RTOG 9802应用的是PCV方案，在临床实践过程中，患者可能更容易接受替莫唑胺化疗；现在没有替莫唑胺和PCV头对头对比的研究结果公布。现在正在进行的CODELⅢ期研究目的为探究1p/19q联合缺失的，WHO Ⅱ或Ⅲ级胶质瘤患者中，放疗序贯PCV与放疗同步+序贯替莫唑胺的有效性和安全性。

5.3 质子治疗[15～16]这种新型的放疗手段应用更重的粒子进行放疗，使剂量分布更加准确，正常组织保护更好，进而减少了相关不良反应。质子治疗对于年轻的低级别胶质瘤患者来说更有吸引力。但质子治疗代价昂贵，在中国尚难普遍推广，且质子治疗的长期疗效和毒性还未被试验证实。但是，已有回顾性和前瞻性研究表明，质子治疗后的患者没有认知能力下降，不良反应包括斑秃、疲乏、神经内分泌障碍等。

6 结 语

少突胶质细胞瘤是一种生长缓慢的、浸润性的、最终均会恶变的原发颅内肿瘤，属于低级别中枢神经系统肿瘤，具有一定的分子病理学特征，可以据此决策手术、放疗、化疗的实施，标准治疗包括尽早、最大程度地安全切除；治疗目标包括延迟恶变、生活质量最大化改善。对高危患者拟术后同步放化疗、终生的影像学随访。

少突胶质细胞瘤5年、10年生存率分别达70%、50%，总的预后好于星形细胞瘤；随着肿瘤分子生物学的发展，人们正对低级别胶质瘤的风险分层和预后预测开展进一步的探索，试图寻找更多的新型、个体化治疗手段，使其疗效更好，毒性更低。