初始无法手术的同时性结直肠癌肝转移的转化治疗

吴钢 蔡端

摘 要 对于选择的初始无法手术的结直肠癌肝转移病人，经转化治疗可使10%～30%转为可切除。转化治疗的主要方法包括全身化疗和分子靶向治疗，以及经肝动脉化疗，肝动脉灌注和射频消融等局部治疗，而联合门静脉结扎或栓塞的分期肝切除，联合肝脏分隔及门静脉结扎的二步肝切除术等外科手段可以提高手术切除率。结合多学科团队治疗模式的开展，严格的病例筛选，手术技术的提高和外科治疗策略的不断修订，显著提高了CRLM的手术切除率和预后。根治性切除原发肿瘤和所有的肝转移是唯一潜在的治愈性措施。

关键词 结直肠癌肝转移 肝切除 化疗 肝动脉灌注

中图分类号：R735.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）23-0036-06

Conversion therapy of initially unresectable colorectal liver metastases

WU Gang*， CAI Duan

（ Department of General Surgery， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT For selected patients with colorectal liver metastases that are initially unresectable， conversion therapy can turn 10%-30% of them into excision. The main methods for conversion therapy include systemic chemotherapy， molecular targeted therapy and local treatments such as intra-arterial hepatic chemotherapy， hepatic artery infusion and radiofrequency ablation. The resection rate can be improved by the surgical methods such as portal vein embolization/portal vein ligation and associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy. The surgical resection rate and prognosis of CRLM in selected patients can be significantly improved with the development of multidisciplinary team mode， the improvement of surgical techniques and the continuous revision of surgical treatment strategy in combination of the strict screening of cases. Radical resection of primary tumors and all liver metastases is the only potential cure for CRLM.

KEY WORDS colorectal liver metastases； hepatectomy； chemotherapy； hepatic artery infusion

肝臟是结直肠癌（colorectal cancer，CRC）最常见的转移部位，CRC在初诊时约有20%的病人合并肝转移（colorectal liver metastases，CRLM），即同时性肝转移，其中80%～90%的病人无法手术切除[1]。全身化疗、化疗联合靶向治疗、局部治疗和分期切除等方法的应用，结合多学科团队（multidisciplinary team，MDT）治疗模式的开展，严格的病例筛选，手术技术的提高和外科治疗策略的不断修订，显著提高了CRLM的手术切除率和预后。完全切除原发肿瘤和所有的肝转移是唯一潜在的治愈性措施[2-3]，其5年总体生存率（overall survival，OS）可达到35%～58%[4-5]。

对于所选择的初始无法手术的CRLM病人，经转化治疗后可使10%～30%转为可切除，其生存率接近初始可以手术切除者。因此，转化治疗对提高CRLM病人手术切除率、延长生存期和改善预后具有重要意义。未经手术治疗的CRLM病人的5年生存率小于5%，而初始即可手术完全切除、或经过转化治疗而获得手术切除机会的病人，5年无病生存率平均可达40%[6-10]。转化治疗的主要方法包括全身化疗、分子靶向治疗，射频消融和经肝动脉的局部治疗，而联合门静脉结扎或栓塞的分期肝切除（portal vein embolization/portal vein ligation，PVL/PVE）和联合肝脏分隔及门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）等外科手段可以提高因预计术后剩余肝脏体积（future liver remnant，FLR）不足病人的手术切除率[9，11]。

1 转化治疗的定义

CRLM属结直肠癌晚期，大部分病人已经失去了手术根治的机会。由于一些CRLM可切除性的不确定性，新辅助治疗（neoadjuvant chemotherapy）和转化治疗（conversion chemotherapy）的概念经常交互混杂使用，两者既有联系又有区别。转化治疗是指对初始不可切除的CRLM病人进行筛选后，应用全身化疗、化疗联合靶向治疗、肝动脉灌注（hepatic arterial infusion，HAI）化疗、射频消融（radio frequency ablation，RFA）、分期或二步肝切除等方法，以期达到影像学可切除并限期实施手术的治疗方法[9，12-13]。转化治疗的目的并不是为了彻底清除微小病灶，而是为了实现肉眼可见转移灶的肿瘤退缩，以达到可以手术切除的目的。

新辅助化疗属术前化疗（preoperative chemotherapy）的范畴，主要是针对某些中期肿瘤可以手术治疗的病人，在实施手术或放疗前所做的全身化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭微转移、判断化疗疗效和肿瘤的生物学行为，以利于后续的手术治疗或放疗等[9，12]。新辅助化疗广泛应用于卵巢癌、骨及软组织肉瘤、直肠癌、膀胱癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等。对于早期肿瘤病人通常可以通过局部治疗方案治愈，并不需要做新辅助化疗。而对于晚期肿瘤病人由于失去了根治的机会，化疗是姑息性治疗的主要方法之一。

2 转化治疗的适应证

明确可切除的CRLM无需转化治疗，这些病人包括：根据肝脏解剖学基础和病灶范围，全部肝转移灶均可R0切除，且可保留足够的肝脏功能（剩余肝脏体积≥30%～50%），病人全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变，或仅合并肺部结节性病灶，但不影响肝转移灶切除的决策等。但大多数CRLM病人在明确诊断时，已经失去了根治性手术的机会。当CRC原发灶无法根治性切除、出现不能切除的肝外转移、预计FLR、以及病人全身状况不能耐受手术等，都是手术的禁忌证，这类病人已无需转化治疗。

因此，介于上述两种情况之间的病人，原发灶无出血、无梗阻症状或无穿孔，病人全身情况允许，可成为转化治疗的候选对象。经过严格筛选的病例，若病人对转化治疗反应良好，才可能实现将初始不可手术治疗的CRLM转化为手术切除，整个过程均需MDT的专业人员来决定转化治疗病人的筛选和最佳治疗策略[1，14]。

3 转化治疗的主要方法

3.1 全身治疗

全身治疗的主要方法包括全身化疗和全身化疗联合靶向药物治疗，化疗应尽量选择高反应率的方案，而靶向药物可以增加转化治疗的成功率，对于有条件的病人建议化疗联合靶向药物进行转化治疗。

3.1.1 全身化疗

近年来，有多项Ⅱ、Ⅲ期临床研究结果显示，全身化疗可使初始不可切除的CRLM病人获得较高的转化率，从而提高肝转移灶的切除率。转移性结直肠癌有效的化疗方案均可用于潜在的可切除肝转移病人的转化治疗。CRLM的标准治疗包括联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂或伊立替康为基础的全身化疗。一些研究者认为，对于初始无法切除的CRLM，依靠全身化疗，10%～20%的病人最终转化并手术切除[15-16]。GERCOR研究提示全身化疗可以获得9%～22%的转化率，从而使7%～13%的病人接受R0切除[17]。NCCTG的一项Ⅱ期研究中，42例初始无法切除的肝转移病人接受FOLFOX治疗，中位6个月的化疗后，25例病人的肿瘤缩小，17例病人行手术切除。另有两项临床随机研究对比了FOLFOXIRI和FOLFIRI方案的疗效，结果均提示FOLFOXIRI可提高转移瘤R0切除率，分别达到GONO研究的15%和HORG研究的10%，多项Ⅲ期随机临床试验的结果提示各种化疗方案的疗效基本相当[18-20]。

综合多项研究，FOLFOX，FOLFIRI或两者的组合FOLFOXIRI方案，其反应率分别为48%～66%，39%～62%和56%～71.4%[16]。Ychou等[21]的一项随机Ⅱ期临床试验对初始无法手术切除的CRLM，比较了强化化疗方案（大剂量FOLFIRI，FOLFOX7，FOLFIRINOX）与标准化疗方案（FOLFOX4，FOLFIRI）的治疗效果，结果提示FOLFIRINOX比其他方案更有效（转化率高达67%，mOS>48个月；其他方案均小于30个月）。在Okuno的综述中对所有纳入的研究进行了评估，反应率与转化率之间呈强相关性，而反应率与R0切除率的相關性显示中等及显著相关。这些结果表明，化疗的高反应率可以使CRLM降期，并转化为可手术切除，并具有病理学治愈性切除的潜能[11]。最终能够被转化并进行肝脏切除术的这部分病人，5年无进展生存（progression free survival，PFS）可达30%～40%，接近初始可以切除的病人[22-23]。因此，对选择的病人，如果条件允许，应尽可能进行转化治疗。

目前尚无明确的证据表明化疗多少个疗程是最有效的，大部分病人需要4～6次的化疗才能出现明显的反应。建议在MDT的基础上，转化治疗后每2个月进行疗效评估，并根据情况及时调整治疗方案。手术切除前广泛使用的化疗药物往往导致正常肝实质损伤，FOLFIRI方案可导致脂肪肝和脂肪性肝炎（chemotherapy-associated steatohepatitis，CASH），而FOLFOX方案与肝窦阻塞综合征（sinusoidal obstruction syndrome，SOS）和结节性再生性增生（nodular regenerative hyperplasia，NRH）有关。奥沙利铂引起的SOS发生率为50%～80%，其中一半有中度至严重的表现，从而增加了肝切除后的并发症发病率，但对术后死亡率无影响。伊立替康引起的脂肪变性可能增加肝切除后的失血等并发症，而脂肪肝可以增加死亡率和损害肝脏的再生。因此，如果发现化疗所导致的肝损伤应调整手术策略，化疗和手术之间的间隔应适当延长，以尽量减少手术并发症[24]。

3.1.2 靶向治疗

目前，用于CRLM的靶向治疗药物主要有针对表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的单克隆抗体，目前国内常用的分别是西妥昔单抗和贝伐珠单抗。多个研究证实这两种靶向药物联合全身化疗可以提高转化率[4-5]。转化治疗中靶向药物的疗效和安全性受多种因素的影响，需要MDT针对不同病人来制定合理的个体化方案，以使CRLM病人在转化治疗中获益最大，而不良反应最小。

对所有CRLM病人均需检测KRAS的第2、3、4外显子和NRAS的第2、3、4外显子，RAS基因是否突变不仅对预后有一定的意义，更是判断抗EGFR治疗有效性的重要生物学标记物，当两者均为野生型时才可考虑全身化疗联合西妥昔单抗治疗，能够明显提高肝转移的切除率，而RAS突变型病人应考虑化疗联合贝伐珠单抗。CELIM研究提示KRAS野生型反应率明显高于KRAS突变型（70%∶41%），FOLFOX或FOLFIRI联合西妥昔单抗方案转化后，R0切除率可达30%～38%[3，24]。

野生型KRAS的CRLM病人全身化疗联合西妥昔单抗可以产生反应率的附加效果，抗EGFR药物联合三联化疗比单纯三联化疗有更高的反应率（40%～77%∶30%～60%）[25]。在Okuno的系统综述中，当比较单纯化疗组和化疗联合抗EGFR组的反应率和转换率的散点图时，回归线的斜率几乎重叠，与化疗组相比，化疗联合抗EGFR组中每个作图点都移向右上方。这些结果表明，化疗联合抗EGFR治疗的高反应率造就了较高的转化率。但是，就贝伐单抗而言，上面提到的理论并不存在。贝伐珠单抗联合奥沙利铂作为一线化疗，并不能显著增加反应率和肝转移灶R0切除率。同时，他们的研究评估了反应率与转化率、R0切除率、中位PFS和OS的相关性。当将病人分为三组分别进行评估时，反应率与PFS和OS在全身化疗组密切相关（r=0.61，P=0.04；r=0.66，P=0.03），而在抗EGFR组和抗VEGF组的中位PFS，以及抗EGFR组中位OS与反应率均无显著相关性（r=0.54，P=0.21；r=0.08，P=0.89；r=0.39，P=0.52）[11]。

3.2 局部治疗

肝脏具有门静脉和肝动脉的双重血供，CRLM转移灶的血供主要来自肝动脈，而正常肝实质则是门静脉。因此，直接经肝动脉的治疗可使转移性肿瘤暴露在较高的药物浓度范围内，同时可减少化疗药物对正常肝实质的损害，这便是经肝动脉治疗的基础，但这在全身治疗中却往往无法实现。射频治疗是通过电极传递的高频交流电增加周围组织的温度，促进蛋白质变性、组织凝固和干燥。

3.2.1 HAI

肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）的重点是将药物集中在肝脏，缩小肿瘤，减少全身的不良反应，已成为一种广泛接受的治疗CRLM的方法。尽管基于5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的肝动脉输注与全身化疗相比，产生了更高的局部反应率（42%～62%），但它的确切作用一直存在争议[9]。而且由于HAI的技术特性，它的使用在很大程度上仅限于那些在使用HAI方面有经验的医疗中心[26]。

氟脱氧尿苷（fluorodeoxyuridine，FUDR）是HAIC最常使用药物之一，然而，胆道相关毒性在一定程度上限制了其广泛应用。奥沙利铂在HAIC的研究是最重要的进展，在一项回顾性研究中，比较了含奥沙利铂方案的全身化疗或HAIC的组织学反应[27]，该研究证实含奥沙利铂方案的病理完全缓解（complete pathological response，CPR）率显著高于不含奥沙利铂者（33%∶10%，P=0.03），对初始不能手术切除的CRLM，反应率（response rate，RR）越高，预期切除率也越大[24，28]。有研究表明FUDR/地塞米松HAI比单纯全身化疗的反应率高，对初始不能手术切除的CLM，HAI联合FOLFOX和FOLFIRI等方案全身化疗，可以进一步提高反应率、肝切除率、并改善PFS和OS[12]。Chan等[29]报道联合使用FUDR或5-Fu和奥沙利铂，26%～73%的病人完全或部分反应，转化后5%～35%的病人可接受肝切除。

HAIC联合靶向治疗或免疫治疗是HAI的进一步探索，Lévi等[30]的研究将入组的64例KRAS野生型CRLM，经HAI使用5-Fu和伊立替康或奥沙利铂，并联合静脉注射西妥昔单抗，29.7%的病人转化为R0或R1切除，这些病人的中位OS为35.2个月，37.4%存活4年以上。Nakai等[31]报道HAI使用5-氟尿嘧啶/聚乙二醇a2a-干扰素治疗初始无法切除的CRLM 21例，反应率为61.9%，转化率为38.1%。中位PFS为11.5个月（转化成功者与失败者分别为16.7个月和4.8个月，P=0.021），中位OS为34.6个月（转化成功者与失败者分别为48.4个月和26.6个月，P= 0.003）。

3.2.2 肝动脉介入治疗

对于CRLM介入治疗常用的技术包括肝动脉内化疗（intra-arterial hepatic chemotherapy，IAHC），肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）和放射性栓塞等。当全身治疗无效时，这些治疗方法可成为重要的辅助治疗方法，同时也被用作CRLM的常用转化治疗。

由于缺乏循证医学（evidence-based medicine，EBM）的治疗标准，在TACE治疗中所使用的药物、剂量和栓塞剂等不尽相同。目前将TACE分为三个类别：常规TACE（conventional TACE，cTACE），可降解淀粉微球（degradable starch microsphere-TACE，DSM-TACE）和药物洗脱珠（drug-eluting bead，DEB-TACE）。药物洗脱珠是一种新近广泛使用的栓塞技术，原理是基于永久性饱含细胞毒性药物的微球，目前有多柔比星和伊立替康微球。注射DEB之后，药物洗脱珠可以栓塞肝肿瘤，并持续数小时、甚至数天连续释放加载的伊立替康等药物。由于药物的类型、化疗剂量，以及微球的尺寸和容量可以个体化选择，因此，目前认为药物洗脱珠是TACE技术最容易达到标准化治疗的方法。但是，目前尚不明确这三类TACE的方法中哪一种疗效更好[32]。

IAHC使用FUDR或奥沙利铂的反应率达90%，对初始无法手术的病人，转化率为40%～50%。而放射性栓塞可以在肿瘤局部产生一个高辐射致死剂量（>100 Gy），而对健康的肝脏伤害较小[33]。D Angelica等[34]的一项非对照试验结果提示HAI联合全身化疗及贝伐单抗，整体反应率为76%（包括4例完全缓解），初始治疗平均6个月，23例（47%）病人转化成功后手术切除，所有病人的中位OS和PFS分别为38个月和13个月。

3.2.3 射频和微波消融治疗

如果病人合并系统疾病、FLR不足、病变数量较多或肿瘤位置复杂，无法手术切除肝转移，这些病人可能是局部消融治疗的候选对象。RFA是目前研究最多、应用最广泛的局部肿瘤灭活方法。多项研究提示，5年OS 14%～55%，局部复发率3.6%～60%，死亡率0%～2%，主要并发症发生率为6%～9%。当转移灶小于3 cm，远离大血管，在影像引导下完全可见时，局部控制率约为90%[35]。在不可切除CRLM中，RFA联合手术切除可以扩展分阶段手术切除的机会。然而，大多数研究显示肝切除术的生存率和局部复发率均优于RFA[36]。由于病人的选择和技术的限制，以及RFA本身的差异等混杂问题，很难确定这些差异的确切原因。目前认为，如果肝切除是可行的，不推荐使用RFA治疗[26]。

微波消融（microwave ablation，MWA）的临床研究结果仍然有限，大多来自动物实验。Engstrand等报道治疗初始因FLR不足的CRLM病人20例，行腹腔镜超声或计算机辅助导航下MWA治疗肝转移灶，并行原发灶切除，与同期36例手术切除和32例姑息治疗的病人进行比较。结果提示手术切除、MWA+原发灶切除和姑息治疗的CRLM病人4年生存率分別为70%，41%和 4%[37]。

3.3 提高手术切除率的外科方法

肝切除后残余肝体积不足是影响CRLM切除率的重要因素，常见于需行半肝切除或扩大半肝切除术的病例。而ALPPS和PVE/PVL则是解决残余肝体积不足的一个重要手段，通过介入、超声穿刺进行栓塞或手术结扎门静脉，使对侧肝脏代偿增生，增加手术切除的可能，扩大了手术治疗CRLM的范围，二期或二步切除患肝可以明显降低大范围肝切除术后因FLR不足所引发的并发症发生率和病死率。但是，由于二期或二步肝切除术创伤大，并发症及术后死亡率较高，CRLM术后90 d病死率为5%，第1次术后肝功能衰竭发生率14%。这种高并发症发生率及病死率，加之目前缺乏前瞻性随机研究，且可能违背“no touch”原则，因此需要慎重掌控此项技术的临床应用。而且，需要严格选择手术病人，并由经验丰

富的肝脏外科医师施行手术[1，13]。

4 转化为可切除病灶的评估和手术时机

一般情况、年龄、合并症、FLR，肿瘤的侵袭性、肿瘤负担及病灶的位置等，这些都是确定手术指证的重要参数。适合手术治疗的病人，要求预期可以切除所有已知的病灶并满足预期的切缘阴性（R0），同时保留足够的FLR及足够的血流出入和胆道引流，对于潜在的手术候选对象均应纳入MDT治疗模式。但是，目前手术适应证的选择在一定程度上仍然受到临床医生对CRLM认识水平和技术水平的影响。CRLM病人的手术指证在不断的修订和扩展，过去的手术禁忌证受到越来越多的挑战。为了进一步提高生存率，至关重要的是严格选择适合转化治疗并手术的病人，使这些病人能从化疗和创伤较大的手术治疗中受益。

回顾性系列研究所报道的初始无法切除的CRLM在全身化疗等转化治疗后接受手术治疗的研究提示，转化后的切除率为12%～38%。虽然这些数据提供了表明转化治疗这一策略是有效的证据，但从这些报道中得出来的结论来自回顾性研究，无法避免其固有的局限性。无法切除的定义是高度可变的，此外，不可切除病人的真实性往往不清楚或不报道。因此，转化率可能是不准确的或被高估的。同时，在临床实践中，病人在一个医疗中心无法切除，可能会被另一家医院手术治疗[8]。因此，不能手术切除疾病最一致的标准是生物学和技术上无法完成切除、FLR不足和肝外转移[29]。而目前公认的CRLM手术指证是病人能忍受手术、原发肿瘤已被控制或可以控制、转移性肝肿瘤可以完全切除、无肝外转移或可控制和足够的剩余肝功能[9]。

转化为可切除病灶的评估是在MDT的基础上对病人进行全面评估，予以个体化转化治疗方案。转化治疗后每2个月进行多学科的疗效评估，并根据情况及时调整治疗方案[24]。为了限制化疗对肝脏的毒副作用，在病灶转变为可切除后应尽早手术[37]。对于初始不能切除的肝转移病人，化疗的周期没有公认的次数，一般4～6次或更长。因此，建议对病人进行仔细监测，当转化为可切除时，应尽早手术治疗。否则，如果继续化疗，转移病灶可能复发而再次成为不能手术切除，这将导致错过了手术的窗口期，从而失去一个潜在的实施根治性肝切除术的机会[1]。而且，经过相对较少的化疗周期可以达到外科手术的转化时，可以减少化疗等引起的肝损伤和严重的术后并发症的发生率[38]。

5 结论

对于选择的初始无法手术切除的CRLM病人，经转化治疗可使一部分转为可切除，其术后生存接近初始能够手术切除的病人，因此，对经选择的初始无法手术的CRLM病人，一旦条件允许，应进入转化治疗的模式。对转化治疗的各种方法，应制定个体化治疗策略，结合多学科团队治疗模式，一旦转化成功，对CRLM的病人应尽可能尽早手术治疗，完全切除原发肿瘤和所有的肝转移灶是唯一潜在的治愈性措施。

参考文献

[1] Nanji S， Mackillop WJ， Wei X， et al. Simultaneous resection of primary colorectal cancer and synchronous liver metastases： a population-based study[J]. Can J Surg， 2017， 60（2）： 122-128.

[2] Fonseca GM， Herman P， Faraj SF， et al. Pathological factors and prognosis of resected liver metastases of colorectal carcinoma： implications and proposal for a pathological reporting protocol[J]. Histopathology， 2018， 72（3）： 377-390.

[3] Baba K， Oshita A， Kohyama M， et al. Successful treatment of conversion chemotherapy for initially unresectable synchronous colorectal liver metastasis[J]. World J Gastroenterol， 2015， 21（6）： 1982-1988.

[4] Modest DP， Neumann UP， Pratschke J. FOLFOXIRI plus bevacizumab as conversion-therapy for liver metastases in colorectal cancer： a necessity？ [J]. Eur J Cancer， 2017， 73： 71-73.

[5] Folprecht G， Gruenberger T， Bechstein W， et al. Survival of patients with initially unresectable colorectal liver metastases treated with FOLFOX/cetuximab or FOLFIRI/cetuximab in a multidisciplinary concept （CELIM study）[J]. Ann Oncol， 2014， 25（5）： 1018-1025.

[6] Shimada Y. Chemotherapy and molecular-targeted treatment for unresectable hepatic metastases： a Japanese perspective[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci， 2012， 19（5）： 515-522.

[7] Takatsuki M， Tokunaga S， Uchida S， et al. Evaluation of resectability after neoadjuvant chemotherapy for primary nonresectable colorectal liver metastases： a multicenter study[J]. Eur J Surg Oncol， 2016， 42（2）： 184-189.

[8] De Greef K， Rolfo C， Russo A， et al. Multisciplinary management of patients with liver metastasis from colorectal cancer[J]. World J Gastroenterol， 2016， 22（32）： 7215-7225.

[9] Sugihara K， Uetake H. Therapeutic strategies for hepatic metastasis of colorectal cancer： overview[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci， 2012， 19（5）： 523-527.

[10] Alberts SR. Update on the optimal management of patients with colorectal liver metastases[J]. Crit Rev Oncol Hematol， 2012， 84（1）： 59-70.

[11] Okuno M， Hatano E， Nishino H， et al. Does response rate of chemotherapy with molecular target agents correlate with the conversion rate and survival in patients with unresectable colorectal liver metastases？ A systematic review[J]. Eur J Surg Oncol， 2017， 43（6）： 1003-1012.

[12] Power DG， Kemeny NE. Chemotherapy for the conversion of unresectable colorectal cancer liver metastases to resection[J]. Crit Rev Oncol Hematol， 2011， 79（3）： 251-264.

[13] 王崑， 邢寶才. 结直肠癌肝转移的转化治疗[J]. 中国实用外科杂志. 2016， 36（4）： 407-411.

[14] 结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2016）[J]. 中国实用外科杂志， 2016， 36（8）： 858-869.

[15] Adam R， Avisar E， Ariche A. Five- year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal[J]. Ann Surg Oncol， 2001， 8（4）： 347- 353.

[16] Coimbra FJ， Pires TC， Costa Junior WL， et al. Advances in surgical treatment of colorectal liver metastases[J]. Rev Assoc Med Bras， 2011， 57（2）： 215-222.

[17] Tournigand C， André T， Achille E， et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer： a randomized GERCOR study[J]. J Clin Oncol， 2004， 22（2）： 229-237.

[18] Falcone A， Ricci S， Brunetti I， et al. Phase Ⅲ trial of infusional fluorouracil， leucovorin， oxaliplatin， and irinotecan（FOLFOXIRI）compared with infusional fluorouracil， leucovorin， and irinotecan （FOLFIRI） as first-line treatment for metastatic colorectal cancer： the Gruppo Oncologico Nord Ovest[J]. J Clin Oncol， 2007， 25（13）： 1670-1676.

[19] Souglakos J， Androulakis N， Syrigos K， et al. FOLFOXIRI（folinic acid， 5-fluorouracil， oxaliplatin and irinotecan） vs FOLFIRI （folinic acid， 5-fluorouracil and irinotecan）as first-line treatment in metastatic colorectal cancer （MCC）： a multicentre randomised phaseⅢ trial from the Hellenic Oncology Research Group （HORG）[J]. Br J Cancer， 2006， 94（6）： 798-805.

[20] Masi G， Vasile E， Loupakis F， et al. Randomized trial of two induction chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer： an updated analysis[J]. J Natl Cancer Inst， 2011， 103（1）： 21-30.

[21] Ychou M， Rivoire M， Thezenas S， et al. A randomized phaseⅡ trial of three intensified chemotherapy regimens in firstline treatment of colorectal cancer patients with initially unresectable or not optimally resectable liver metastases. The METHEP trial[J]. Ann Surg Oncol， 2013， 20（13）： 4289-4297.

[22] Griseri G， Ceriotti M， Percivale A， et al. Two-stage hepatectomy in two regional district community hospitals： perioperative safety and long-term survival[J]. Tumori， 2017， 103（2）： 170-176.

[23] Adam R， Delvart V， Pascal G， et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy： a model to predict long-term survival[J]. Ann Surg， 2004， 240（4）： 644- 658.

[24] Passot G， Soubrane O， Giuliante F， et al. Recent advances in chemotherapy and surgery for colorectal liver metastases[J]. Liver Cancer， 2017， 6（1）： 72-79.

[25] Basso M， Dadduzio V， Ardito F， et al. Conversion chemotherapy for technically unresectable colorectal liver metastases： a retrospective， STROBE-compliant， singlecenter study comparing chemotherapy alone and combination chemotherapy with cetuximab or bevacizumab[J]. Medicine， 2016， 95（20）： 1-6.

[26] Eadens MJ， Grothey A. Curable metastatic colorectal cancer[J]. Curr Oncol Rep， 2011， 13（3）： 168-176.

[27] Allard MA， Sebagh M， Baillie G， et al. Comparison of complete pathologic response and hepatic injuries between hepatic arterial infusion and systemic administration of oxaliplatin in patients with colorectal liver metastases[J]. Ann Surg Oncol， 2015， 22（6）： 1925-1932.

[28] Popescu I， Alexandrescu ST. Surgical options for initially unresectable colorectal liver metastases[J/OL]. HPB Surg， 2012， 2012： 454026. doi： 10.1155/2012/454026.

[29] Chan DL， Alzahrani NA， Morris DL， et al. Systematic review and meta-analysis of hepatic arterial infusion chemotherapy as bridging therapy for colorectal liver metastases[J]. Surg Oncol， 2015， 24（3）： 162-171.

[30] Lévi FA， Boige V， Hebbar M， et al. Conversion to resection of liver metastases from colorectal cancer with hepatic artery infusion of combined chemotherapy and systemic cetuximab in multicenter trial OPTILIV[J]. Ann Oncol， 2016， 27（2）： 267-274.

[31] Nakai T， Okuno K， Kitaguchi H， et al. Unresectable colorectal liver metastases： the safety and efficacy of conversion therapy using hepatic arterial Infusion immunochemotherapy with 5-fluorouracil and polyethylene glycol-interferon a-2a[J]. World J Surg， 2013， 37（8）： 1919-1926.

[32] Massmann A， Rodt T， Marquardt S， et al. Transarterial chemoembolization （TACE） for colorectal liver metastases —current status and critical review[J]. Langenbecks Arch Surg， 2015， 400（6）： 641-659.

[33] de Baere T， Deschamps F. Arterial therapies of colorectal cancer metastases to the liver[J]. Abdom Imaging， 2011， 36（6）： 661-670.

[34] D Angelica MI， Correa-Gallego C， Paty PB， et al. Phase II trial of hepatic artery infusional and systemic chemotherapy for patients with unresectable hepatic metastases from colorectal cancer： conversion to resection and long-term outcomes[J]. Ann Surg， 2015， 261（2）： 353-360.

[35] de Baere T， Tselikas L， Yevich S， et al. The role of imageguided therapy in the management of colorectal cancer metastatic disease[J]. Eur J Cancer， 2017， 75（4）： 231-242.

[36] Wong SL， Mangu PB， Choti MA， et al. American Society of Clinical Oncology 2009 clinical evidence review on radiofrequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer[J]. J Clin Oncol， 2010， 28（3）： 493-508.

[37] Engstrand J， Nilsson H， Jansson A， et al. A multiple microwave ablation strategy in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases — a safety and feasibility study of a new concept[J]. Eur J Surg Oncol， 2014， 40（11）： 1488-1493.

[38] Galizia G， De Vita F， Lieto E， et al. Conversion chemotherapy followed by hepatic resection in colorectal cancer with initially unresectable liver-limited metastases[J]. Oncol Rep， 2013， 30（6）： 2992-2998.