低灌注性血管性认知障碍的研究进展

邓一鸣，高峰，张雪蕾，许海峰，彭光格，王正阳，缪中荣

20多年前，血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）这一概念最初由Bowler等提出[1]。它是在Hachinski于1974年发现多发脑梗死会导致部分老年人神经衰弱而产生的“多发梗死性痴呆（multi-infact dementia）”这一术语逐渐发展而成的[2]。

多年来，对VCI定义与分类的争论持续不休[3-4]。目前较为公认的VCI定义是一组由脑血管病危险因素（包括高血压、糖尿病、高脂血症和高同型半胱氨酸血症等）、显性脑血管病（缺血或出血性卒中）及隐性脑血管病（脑白质疏松、脑组织低灌注等）引起的从轻度认知障碍到痴呆的综合征[5]。

VCI可以根据危险因素、发病机制、病理生理、临床特征等不同方面进行分类。其中较为常用的是两种分类方法，一是根据认知障碍的严重程度及临床表现将VCI分为非痴呆性血管性认知障碍（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND），血管性痴呆（vascular dementia，VaD），混合性认知障碍即伴有血管病变的阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）。二是根据病理生理学机制，将VCI分为大血管病、小血管病、皮质下缺血性脑血管病、非梗死性缺血性改变及脑萎缩[6]。中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组于2011年将血管性认知障碍按照病因分为危险因素相关性VCI、缺血性VCI（包括大血管性、小血管性、低灌注性）、出血性VCI、其他脑血管病性VCI、AD伴有脑血管病等类型[7]。

相比于其他类型认知障碍，低灌注引起的VCI或低灌注相关性VCI，由于其可干预性更强，成为目前研究领域的热点。本文主要参考近年来关于低灌注引起的认知障碍相关研究，将低灌注性VCI的概念、病理生理、临床特征、影像学检查及治疗方法进行综述。

1 低灌注性VCI的概念

诸多临床试验证实，在轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）向AD或VaD认知障碍发展的病理过程中，血流动力学改变是两类不同疾病的共同重要原因[8-11]。除了临床报告，基础试验同样证实减少大脑灌注是导致认知障碍的决定性发病原因。虽然其中的机制仍未探明，但脑低灌注可能是认知功能障碍的初始状态和重要原因[12]。

尽管脑低灌注与认知障碍的研究越来越多，但是对于其定义尚未明确。我国学者首次提出低灌注性VCI这一概念，它是指有导致低灌注的病因：如心脏骤停、急性心肌梗死、降压药物过量、失血性休克、脑动脉狭窄等，且认知障碍与低灌注事件有明确的因果及时间关系的一类认知障碍[7]。

在这些病因中，脑血管狭窄作为一个独立的重要危险因素，因为其高发病率和可干预性，成为低灌注性VCI的主要组成部分，目前成为认知障碍研究领域的热点。

2 低灌注性VCI的分类

我国学者对于VCI的分类，是按照病因、影像学特征结合临床特征进行的[7，13]。其中有的亚型肯定是低灌注原因，有的亚型很可能是低灌注原因，有的亚型可能或可能伴有低灌注原因，分类如图1。

虽然目前将VCI划分为6个亚型，并将低灌注性VCI单独列为其中一种，但在缺血性、其他脑血管病性及AD合并脑血管病这3种亚型中，低灌注仍为主要的病因或病理机制。本文所述的低灌注性VCI是指任何可能由低灌注引起或与低灌注相关的VCI。

3 低灌注性VCI的病理生理

低灌注性VCI引起的认知障碍发生发展的病理生理机制可以分为宏观机制和微观机制。

图1 血管性VCI的分类及低灌注原因的分类

3.1 低灌注性VCI的宏观机制 血流量降低本身就是认知障碍的独立危险因素，并在不同痴呆（AD、VaD、额颞叶痴呆）类型中被证实[10]。一项随访3年的针对无症状性双侧颈内动脉狭窄患者的研究显示，双侧颈内动脉狭窄的患者3年期间认知功能恶化率与脑血管反应性（cerebrovascular reactivity，CVR）损害显著相关；简易精神状态量表（the minimental state examination，MMSE）分值下降的风险随着经颅多普勒中的屏气指数（breath-holding index，BHI）异常的增加而逐渐增高，双侧BHI均异常的患者认知功能恶化的风险最高。该研究最终得出MMSE分值下降源于慢性大脑低灌注的结论[14]。

由于低灌注引起的脑梗死同样是VCI发病的重要原因。有研究证明，梗死的数量、大小、位置可以预测VCI的发生，如孤立的丘脑梗死或者角回梗死[15]。

由于低灌注导致血栓清除能力下降，脑血管狭窄本身的病变导致的微栓子脱落而形成的微栓塞，同样是低灌注性VCI的病因。如在颈动脉狭窄或闭塞的患者中，微栓子导致的微栓塞是另一重要的发病机制。即使是分水岭梗死，也会探测到微栓子的信号[16]。在动物实验中发现，微栓子可以导致海马的脑源性神经生长因子数量下降，并导致小鼠的记忆力下降[17]。在低灌注性VCI患者中，反复卒中可引起海马神经细胞凋亡，海马体积萎缩和形状改变，导致认知障碍[18]。在首次发作的轻型卒中患者中，海马体积的减少及其分子标志物水平的升高都与认知损伤呈正相关性[19]。即使在无症状卒中患者中，低灌注或微栓子引起的脑梗死同样会导致海马体积缩小，进而引起记忆力下降。而多发的脑梗死会导致语言、处理速度、视觉空间能力的下降[20]。

3.2 低灌注性VCI的微观机制 保持正常脑灌注是维持正常神经细胞功能的基本条件。脑低灌注即使不足以引起细胞缺血凋亡，也同样会影响脑中蛋白质的合成引起神经功能失调。

由于长期慢性缺氧，毛细血管纤维化，巨噬细胞浸润，小胶质细胞活化，炎性细胞释放蛋白酶与自由基[21]。由巨噬细胞和小胶质细胞释放的蛋白酶和自由基产生双重作用。很多因素包括低氧状态和血管纤维化等可以导致蛋白酶的释放，从而激活可能尝试修复损伤血管的非炎症反应。一方面，它们直接攻击脑血管细胞外基质（extracellular matrix，ECM），松弛或破坏基膜连接。ECM在维持血管功能、重塑神经突触、分泌组织间液（interstitial fluid，ISF）等方面具有重要的作用[22]。另一方面，它们攻击有髓纤维，破坏神经纤维髓鞘导致脑白质（white matter，WM）连接丢失[23]。这一非免疫介导的炎症过程被称为“旁观效应”的脱髓鞘改变，可以很好地解释炎症细胞释放蛋白酶导致的血脑屏障（blood brain barrier，BBB）损害和血管病导致的脱髓鞘[23]。

在人体和动物研究中均发现，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）在这一过程中，也起到了重要作用，它由内源性浸润的巨噬细胞和小胶质细胞释放和激活，导致BBB的开放、髓鞘脱失及少突胶质细胞凋亡[24]。病理研究发现VCI患者脑组织中MMPs的含量显著增加[25-26]。在脑小血管病中的宾斯旺病（Binswanger’s disease，BD）中同样发现，MMPs介导的炎症反应继发于血管炎症反应从而破坏BBB[27]。

长期慢性低灌注损伤，还可导致氧化应激（oxidative stress）。活性氧（reactive oxygen species，ROS）与活性氮（reactive nitrogen species，RNS）的过度产生导致细胞蛋白、脂质与脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）的氧化与氮化损伤，这一反应统称为氧化应激。与其他器官相比，由于大脑的高生物代谢率、高不饱和脂肪酸含量以及低水平的内源性抗氧化活性，使得大脑极易受到氧化应激的损伤。长期低灌注导致血管中氧化物增多，一氧化氮的利用率降低以及血管内皮功能失调导致血管损伤与VaD密切相关[28]。在MCI患者中，核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）、蛋白质与脂质在某些特定部位呈明显过度氧化，提示氧化应激是早期痴呆患者的共同病理特征[29]。

慢性低灌注导致慢性脑血管功能不全，还可触发以老年斑、神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）、血管淀粉样变为特征的神经退行性变，加速其神经退行性变的过程，最终损伤神经元、突触、神经传递、认知功能等。采用磁共振成像（magnetic resonance，MRI）中的动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）技术测量发现AD患者脑灌注普遍下降[30]；在转基因AD鼠模型中亦可观察到脑灌注明显下降，并先于淀粉样蛋白沉积的现象[31]。低灌注同样导致了循环损害，进而引起了β-淀粉样蛋白（amyloid-beta，Aβ）的清除与转运减少和Aβ沉积的大量增加。后期产生的tau蛋白病理机制则进一步地加重了Aβ的作用[32]。

3.3 颈动脉狭窄导致低灌注性VCI的病理生理机制 颈动脉狭窄作为低灌注性VCI的最常见原因，是目前临床研究的热点。有研究表明，颈动脉狭窄可以作为独立的危险因素导致认知功能障碍，其主要机制是通过血栓形成和低灌注引起的[33]。

无症状的颈动脉狭窄患者有着不同的灰质和白质异常的模式。前循环低灌注的主要表现为灰质萎缩和分散的白质损害[34]。在动物实验中，闭塞小鼠双侧颈总动脉会引起海马及神经元的损伤、纹状体梗死、白质病变、神经炎症与氧化应激反应的增加、血脑屏障破坏[35-36]。

4 低灌注性VCI的临床特征

目前相关研究表明，低灌注性VCI患者由于累及的慢性低灌注区域不同，临床表现多样且以多种认知功能领域混合受累为主，主要表现为执行功能、语言能力等方面障碍，视觉功能、记忆功能和运动速度等方面也会在发病后功能下降。

颈动脉狭窄导致的低灌注性VCI可导致额叶受损，引起注意力、转换和执行功能下降[37-38]。另一研究发现，颈动脉狭窄程度与患者认知程度呈负相关，且患者在词语流畅性、空间结构性、短期词语记忆、语义加工、认知加工速度和注意力转移等多方面存在障碍[39]。无症状性单侧颈动脉重度狭窄患者普遍存在认知功能障碍，以延迟记忆力、视空间与执行功能和语言功能受损为特点[40]。

基底动脉狭窄引起的低灌注性VCI中，基底动脉狭窄无梗死患者信息处理速度和视空间能力明显降低，而狭窄伴有梗死组患者信息处理显著减低，但视觉空间能力显著升高[41]。

影像学研究发现，伴有低灌注原因的皮质下白质病变，更容易引起执行功能的异常，而海马体积的缩小则引起记忆力的改变。在一项长达6年的随访中发现，卒中患者的认知障碍持续下降，且在综合认知、执行功能等方面低于常人，但是在记忆方面没有差异[42]。

在痴呆或MCI患者中，伴有脑动脉狭窄尤其是男性及载脂蛋白E4等位基因缺失的人群中记忆力、抽象视觉空间记忆力显著下降[43]。

5 低灌注性VCI的神经影像检查

5.1 磁共振成像 在MRI结构影像学方面，弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）可以发现新鲜的缺血性病灶，对微栓塞同样较为敏感。这对于发现多发性脑梗死性痴呆（multi-infarct dementia，MID）和关键部位脑梗死痴呆（strategic infarct dementia，SID）具有重要的价值。MID指多发性脑梗死所致的以认知功能障碍为核心症状的临床综合征，是VaD的主要亚型。SID是指导致高级皮层功能相关的关键部位梗死所致的认知障碍，如海马、角回和扣带回等皮质部位梗死和丘脑、穹隆、基底节等皮质下部位的梗死[13]。有观点认为颈动脉支架成形术（carotid artery stent，CAS）或颈动脉内膜剥脱手术（carotid endarterectomy，CEA）虽然解除了脑低灌注的原因，但是由于术中微栓子的脱落，反而导致术后认知能力下降，并可用MRI DWI及连接功能的方法加以预测[44]。低灌注性VCI引起的分水岭区WM血管病变可被MRI液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）观察到[45-46]。

在MRI功能影像学方面，基于血氧水平依赖—功能磁共振成像（blood oxygen leveldependent functional MRI，BOLD-fMRI）技术是目前应用最广泛的方法。人在静息状态下，仍存在BOLD信号的波动，且在这些自发振荡的信号中，存在某种特定的功能连接，主要存在于运动系统、听觉系统、视觉系统，反映了静息状态下人脑的活动。其中，默认网络（default-mode network，DMN）负责人们在基础状态下的内省、环境警觉等内向思维活动。较早期的研究表明，这种默认网络区域包括内侧额叶/扣带回前部、颞叶下方、扣带回后部/楔前叶及后顶叶，后来的研究发现，内侧颞叶区域也和这一网络相关[47-48]。关于DMN的功能，目前仍存在争议。关于轻度认知障碍的功能MRI研究表明，MCI患者DMN的完整性被破坏[49]，MCI患者在内侧额叶、扣带回后部及顶叶区域的静息态活动减低[50]。基于以上的研究，大脑某些区域在静息状态下激活程度的改变，可以作为区分认知功能障碍和正常人的一个有意义的指标。同时，卒中后海马体积的变化也是影响认知障碍的观察指标之一[19]。其中弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可以通过检测水分子扩散速率的快慢从而提供组织结构的信息。其常用参数有各向异性分数（fractional anisotropy，FA）和平均扩散度（mean diffusivity，MD）。前者反映水分子运动的方向性，细胞结构的一致性和完整性；后者测量水分子的平均运动速度，与细胞的大小和完整程度相关。有研究认为痴呆患者（无论病因如何）、MCI和健康对照的认知功能评分与FA呈正相关，与MD呈负相关[51]。另一研究认为VCIND和VaD组的MD和FA值与无认知障碍组存在差异，SIVD患者的注意执行与记忆功能与白质完整性独立相关[52]。可见，DTI不仅可以早期发现脑损害，而且有助于客观评估低灌注性VCI水平。

5.2 核医学成像 对于低灌注性VCI的研究，核医学成像是另一个重要手段。正电子（positron emission tomography，PET）和单光子发射计算机断层扫描（positron emission computerized tomography，SPECT）灌注成像可以获得脑代谢及局部脑血流（regional cerebral blood flow，rCBF）的状态。VCI脑代谢模式的变化比神经退行性疾病更多样化，反映了血管性疾病的异质性。但已有研究发现功能核成像在鉴别VaD和其他的认知功能障碍发挥作用，可以用于评价低灌注性VCI。

在PET检查中发现低灌注引起的脑室周白质病变与脑代谢低下及注意力、快速处理能力下降有关[53]。在碳11标记的匹茨堡复合PET检查中发现，低灌注可引起Aβ在脑组织的沉积，引起包括记忆、视觉空间功能、语言、注意力、执行功能等综合认知能力的下降[54]。有研究则发现皮层下缺血性病变，无论是小梗死灶还是白质病变，都能导致额叶代谢水平的降低，特别是与执行功能关系紧密的前额皮层[55]。虽然有待进一步研究和病理证实，但是PET检查可能为客观评价低灌注性VCI的脑功能障碍部位和特定认知功能缺失提供依据。

在SPECT检查中，有研究发现VaD患者中存在脑的前部分灌注减少的趋势，灌注SPECT的三维统计数据分析也证实VaD和AD之间存在前后差异，尤其是前扣带回皮质血流灌注下降，强烈提示VaD[56]。定量分析的研究整合后发现前扣带回皮质血流灌注下降，可以用于区分VaD和AD的不同病因，且敏感性较高[57]。

6 低灌注性VCI的治疗

对于低灌注性VCI，目前研究的热点与焦点主要在伴有颈动脉狭窄的低灌注性VCI患者治疗方案的选择上。

CAS对于改善低灌注性VCI患者的认知功能已经被诸多研究证实[58-61]。即使是在无症状颈动脉狭窄的低灌注性VCI患者中，CAS治疗仍能显著提高患者的认知功能[62-63]。CEA同样可以改善颈动脉闭塞引起的低灌注性VCI患者的认知功能[64]。对无症状性颈动脉狭窄的多中心、前瞻性研究发现，颈内动脉支架治疗与颈内动脉内膜剥脱手术治疗，在1年及5年随访中，临床结局没有显著差别[65-66]。

虽然CAS及CEA在改善低灌注性VCI患者的认知功能方面效果显著，但是，这两种治疗方法存在两种严重并发症，并且反而导致患者的认知功能下降。一方面，微栓子脱落是两种治疗手段的常见并发症，尤其是在栓子保护装置发明以前。有研究认为，在CAS及CEA的治疗过程中，由于微栓子的脱落会引起患者的认知功能障碍[67]。但与此相反，有研究则证实，术中微栓子脱落与认知障碍无关[68]。还有研究认为虽然由于微栓子的脱落，CAS组在1个月后的认知障碍有所下降，但两组长期预后没有区别[69]。这可能由于微栓塞的体积决定了患者术后认知功能改变的程度。所以，防治栓子脱落，预防栓塞事件，是介入和外科治疗颈动脉疾病的重要挑战和评估因素[70]。另一方面，在CEA手术中，由于需要临时阻断血流，这也被认为是引起患者认知障碍的原因之一[71]。

对于无症状性颈动脉狭窄，药物治疗也是其中一部分。康复治疗同样可以改善VCI患者的记忆力及执行功能等认知障碍[72]。由于解除颈动脉狭窄可以减少卒中的风险，并可能增加脑血流量，可能预防长期缺血导致的认知水平下降。小样本的结果证实，经过积极治疗，无论是药物治疗或介入治疗，均可以改善额叶功能及记忆功能，但是对于认知能力更低或年龄偏大的VCI患者，介入治疗和手术对于认知功能及临床结局的改善更为明显[73]。

总之，对于低灌注性VCI治疗，应该根据患者的自身因素、具体病因、临床症状及影像学特征综合考量，个体化治疗。随着我国人口逐渐老龄化，认知障碍的负担变得越来越重要。因此，应充分认识到低灌注性VCI这一类特殊认知障碍的重要性。不但应该理论层面进一步证实血管性低灌注机制在认知功能障碍发生、发展过程中的作用，为各种治疗提高认知水平提供理论基础，更应该在实践层面通过对于低灌注性VCI患者的积极干预，早期诊治，减慢痴呆发展过程，减少痴呆患者数量，最终减轻家庭和社会的负担。

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