中药土三七致肝小静脉闭塞症1例报告

丁斯斯 熊 焰

1.湖南中医药大学2015级研究生班 (湖南 长沙， 410208) 2.湖南中医药大学第一附属医院

肝小静脉闭塞症(HVOD)是指由多种原因导致的非血栓性肝小静脉狭窄和闭塞，从而引起肝内窦后门静脉高压的肝血管性疾病，临床表现主要为肝区胀痛、肝肿大、黄疸、腹水等。HVOD为临床少见病，多因服用菊科土三七等所致，具有起病急重、诊断困难、治疗棘手、病死率高等特点。湖南中医药大学第一附属医院收治1例服用土三七致肝小静脉闭塞症患者，现报告如下。

1 病案

患者谭某，女性，67岁，因“腹胀伴双下肢水肿1月”于2016年3月2日入院。患者于4个月前开始冲服土三七粉，每日约30g，连续3月。1月前患者感腹部膨隆、胀满不适，伴双下肢水肿，于当地医院治疗，查腹部CT示：肝淤血，下腔静脉肝段狭窄，肝静脉显示不清，腹腔大量积液，腹膜后积液，考虑布加氏综合征可能性大。腹部MRI示：肝淤血，下腔静脉肝段狭窄，肝静脉明显狭窄、闭塞，腹腔大量积液，腹膜后积液：鉴别于肝小静脉闭塞综合征及布加氏综合征，结合临床；附见，右侧胸腔积液伴右下肺膨胀不全。治疗上予以利尿、护肝、营养支持等对症处理后症状稍有改善。现患者因上诉症状加重，伴有右下肢皮肤溃破、渗液，伴乏力、头晕，精神差，遂转入我院继续治疗。既往史：1970年患急性肝炎，冠心病病史10余年，胃溃疡病史1年余。服用三七、灵芝、丹参粉剂3年余。入院查体：皮肤及巩膜中度黄染，全身皮肤可见散在出血点及瘀斑，腹部膨隆，腹壁静脉曲张，移动性浊音(+)，双下肢呈重度凹陷性水肿。中医四诊：舌质偏红，少津，苔少薄黄，脉细。实验室检查：肝功能：总蛋白52.4g/L，白蛋白26.4g/L，总胆红素185.9μmol/L，直接胆红素144.1μmol/L，间接胆红素144.1μmol/L，谷丙转氨酶37U/L，谷草转氨酶59U/L，碱性磷酸酶285U/L，谷氨酰转肽酶107U/L，总胆汁酸39.4U/L。电解质示：钾2.67mmol/L，氯94mmol/L，钙1.97mmol/L。凝血指标示：纤维蛋白原1.42g/L，血浆抗凝血酶Ⅲ测定99.2mg/L，纤维蛋白溶酶原178.0，凝血酶原时间17.2s，PT-INR 1.42，纤维蛋白原降解产物36.0mg/L，血浆D-二聚体16.16mg/L；超敏C反应蛋白43.67mg/L；降钙素原0.328ng/ml。腹部CT示：肝脏体积减少，密度混杂，肝内可见弥漫分布的地图状低密度影，动脉期肝右叶少许组织稍强化，门脉期肝脏整体密度增高不明显，呈地图状强化，延迟期肝脏实质强化均匀，腔静脉及肝静脉细小；腹腔内大量积液。肝内弥漫性异常改变符合肝小静脉闭塞症。血管造影提示：下腔静脉肝后端狭窄(轻中度)；肝左静脉和肝右静脉属支符合肝小静脉闭塞改变。

结合患者服用土三七的病史及辅助检查，经院内会诊后诊断为肝小静脉闭塞症。入院后予还原型谷胱甘肽保护肝细胞；泮托拉唑抑制胃酸分泌，头孢他啶抗感染；补充白蛋白；前列地尔改善肝脏循环；呋塞米、螺内酯利尿消肿等。根据患者腹部不适、腹大如臌、腹部青筋显露、双下肢水肿等临床表现辨病为鼓胀病，辨证为脾胃亏虚、湿热瘀阻证，治以健脾利湿、活血化瘀。处方：赤芍40g，赤小豆、茵陈各30g，金银花、大腹皮、薏苡仁、丹参各15g，郁金、连翘、石菖蒲各10g，黄连5g，甘草6g。经中西医治疗患者腹胀较前缓解，双下肢水肿减轻，复查实验室各项检查改善，出院后于门诊复诊，继续中药治疗。

2 讨论

HVOD最早报道在1920年[1]，在1980年我国首次报道土三七所致HVOD病例[2]。目前对土三七致HVOD的报道越来越多，HVOD的病因主要包括：①造血干细胞移植(HSCT)过程中使用的化疗药物，如环磷酰胺，甲氨蝶呤；②肝移植；③免疫抑制剂，如环孢菌素A，他克莫司，西罗莫司等；④食用含有吡咯双烷类生物碱(PAs)的植物，如千里光、土三七、野百合等。根据病理改变可分为急性期、亚急性期和慢性期三期，急性期患者出现腹胀和疼痛，肝脏急剧增大，可见肝窦内皮扩张、充血，肝小叶第三带内皮细胞坏死；亚急性期(数天至数周)出现复发性腹水，脾肿大和肝肿大，可见肝小静脉管壁硬化，肝窦胶原沉积；慢性期(数周至数月)多因肝细胞进一步损伤、弥漫性肝纤维化，最终发展至肝硬化[3]。

本例患者的病因是服用菊科土三七，是我国HVOD发病的主要原因。土三七与三七在名称上仅一字之别，两者均有活血散瘀、清热解毒、消肿止痛等功效，但两者属不同科植物。三七属五加科人参属，属于名贵中药材，是云南白药的主要组成成分，常用于止血、跌打损伤等方面。三七具有良好的止血、活血、补血的功能，同时对于心血管、脑血管、神经系统及免疫系统等作用显著[4]。土三七属菊科三七草根茎或全草，虽与三七具有相似功效，但其毒性不同，土三七中含有PAs是造成HVOD最主要原因。高新生等通过建立动物模型提取土三七根部总生物碱，其中发现了3种具有较强肝毒性PAs，证实了土三七所含生物碱与HVOD的发生相关[5]。PAs致病主要是通过肝脏内细胞色素P450、谷胱甘肽转硫酶等生成脱氢PAs等初级代谢产物，然而脱氢PAs具有很强的亲电子性，可作用于细胞DNA和蛋白，从而形成DNA聚合物、蛋白聚合物以及DNA-蛋白聚合物，导致肝毒性[3]。

目前国内外对肝小静脉闭塞症还无统一治疗方案。国内多数医院现仍采取保肝、利尿、营养支持、输蛋白的传统治疗方案，但收效甚微。现研究表明熊去氧胆酸、去纤维蛋白原和抗凝血酶可一定程度上提高患者的生存率[6，7]。抗凝治疗能有效缓解肝静脉回流障碍，然而抗凝治疗功效通常是有限的，并且还有可能造成严重出血现象。去纤苷(DF)是单链多脱氧核糖核苷酸的复杂混合物，现已在美国被批准用于治疗HSCT后的肾或肺功能障碍的HVOD患者，并且在欧盟、以色列和韩国用于治疗HSCT后重度HVOD患者。DF是具有纤维蛋白溶解性质的多分散寡核苷酸，对微血管、大血管内皮的具有保护作用，

可抑制纤维蛋白的沉积，DF是目前用于预防和治疗HSCT后HVOD最安全且有效的药物之一[8]。

我国HVOD发病的最主要原因是由于群众对土三七的根本认识不足，要从根源上避免此病发生，最主要还是要加强宣传教育，特别是偏远贫困地区。HVOD现无特殊治疗方案，且预后差，重症HVOD死亡率极高，因此对本病要做到早期诊断，及早治疗。目前含PAs的中草药在临床上使用广泛，临床医师要增强对本病的认识，应尽量避免大剂量使用含PAs成分的药物，以减少疾病的发生。

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