新生儿胆红素脑病诊断的研究进展

李晓燕 ，朱亚非

（杭州师范大学附属医院，浙江 杭州 310015）

高胆红素血症是新生儿期最常见的一种表现，约60%新生儿可出现，其中很大一部分为病理性黄疸，并且严重的高胆红素血症可能引起胆红素脑病和核黄疸。随着光疗、换血等治疗技术的发展，已较少发生，但是仍可见胆红素脑病的报道，其发生率近年有增加的趋势[1-2]，其中有部分病例在出生时为健康足月儿。虽然高胆红素血症是胆红素脑病发生的重要原因，但并不是唯一条件[3]。目前国际上对胆红素脑病还无统一的诊断标准。本文就新生儿胆红素脑病早期诊断的研究进展综述如下。

1 新生儿胆红素脑病的实验室检查

长期以来，在临床上评估患儿发生胆红素脑病最常用的方法就是依据血清总胆红素及游离胆红素水平，一般认为总胆红素水平大于342μmol/L时，患儿发生胆红素脑病的风险会大大增加。但是引起胆红素脑病最主要的是游离胆红素水平及通过血脑屏障的游离胆红素水平，在缺氧、严重感染、溶血等情况下，血脑屏障功能受到损害，胆红素的结合能力下降导致游离胆红素增多，因此在低水平胆红素情况下也容易引起胆红素的神经毒性，出现相关的神经系统后遗症[4]。故单纯利用血清胆红素水平评估胆红素脑病的发生概率不够准确。

游离胆红素与白蛋白结合后分子量增大，不能通过血脑屏障，可减少胆红素脑病的发生。因此，总胆红素/血清蛋白比值（B/A）也是评估胆红素对神经毒性的重要指标之一[5]。李佳[6]在2011-2013年通过对111例胆红素引起脑损伤患儿的胆红素与白蛋白比值的研究发现，当B/A＜0.5时，胆红素与白蛋白结合牢固，很少通过血脑屏障，故不易引起神经毒性；当B/A＞1时，胆红素与白蛋白结合疏松，游离胆红素增多，引起神经毒性作用增大。虽然此方法敏感性及特异性较高，但此为美国标准，亚洲人的标准尚需进一步研究确定。

2 新生儿胆红素脑病的电生理检查

2.1 脑干听觉诱发电位（BAEP） BAEP是起源于耳蜗听神经和脑干听觉结构的生物电反应，耳蜗核神经元和下丘脑对胆红素十分敏感，早期损伤即可表现出BAEP反应阈升高或各波峰间期延长，是一种简单易行、无创、敏感的脑功能检测方法，特别是对亚临床型神经系统疾病和听力损害的早期诊断有重要临床应用价值[7]。因为游离胆红素具有神经毒性，主要引起神经细胞的电位改变，从而导致脑干听觉通路传导异常，引起听力损伤[8]。凌秀明等[9]在2013-2015年通过对174例高胆红素血症患儿的研究提示，在不同胆红素水平中，重度组（胆红素水平＞342μmol/L）脑干听觉诱发电位异常率最高，这与Gurses等[10]研究结果相似，通过对不同胆红素水平组BAEP检测发现，随着胆红素水平的升高，听力损害加重。可见，BAEP可以早期发现胆红素的神经毒性作用，但引起听力障碍的因素有多种，成因并不能直接确定，故该检查的特异性不高，脑区定位价值不大。

2.2 振幅脑电图（aEEG） aEEG因其无创性，操作简单，可动态复查，从而广泛应用于儿童脑损伤的功能监测。在2013-2014年中，Wu等[11]对56名新生儿重度高胆红素血症的研究，证实了振幅脑电图在新生儿急性胆红素脑病中的应用价值，它可以早期监测患儿脑功能改变，在临床诊断及分期中有很大的评估作用，但是aEEG只能监测患儿脑电活动变化，并不能分析具体成因，也不能排除其他因素的干扰，且定位价值小。

3 新生儿胆红素脑病的影像学检查

3.1 结构磁共振成像（MRI） 结构MRI是目前诊断胆红素脑病较为成熟的手段之一。结构MRI可以直观地显示胆红素脑病时脑实质破坏的情况，大多数急慢性胆红素脑病的诊断可通过MRI来确定，主要表现为基底核、丘脑底核T1加权像信号增高，尤其是双侧苍白球在T1加权像上会呈对称性高信号[12-14]。Gkoltsiou等[15]研究提示新生儿急性胆红素脑病常规磁共振扫描可以发现T1加权像呈高信号，T2加权像信号无明显增高；但是当同一部位进展至慢性期则转化为T2加权像对称性高信号，这一现象多提示患儿存在预后不良，与Okumura等[16]研究结果相似。但并非所有的胆红素脑病患儿（尤其是早产儿）均能通过MRI检出异常，例如Katar等[17]报道对严重高胆红素血症进行神经检查及磁共振扫描发现，当部分患儿的神经检查提示存在胆红素脑病时，其磁共振检查结果无异常；虽然常规磁共振是目前诊断胆红素脑病的重要检查方法，但是也存在一些弊端，容易引起漏诊。

3.2 磁共振波谱（MRS） MRS是目前唯一在活体进行无创检测脑代谢产物的技术。通常情况下，机体组织受到损伤时代谢异常要先于结构变化的发生。MRS弥补了常规MRI在这方面的不足，它是通过磁共振化学位移现象来检测活体组织的代谢产物成分及其含量的无创检查技术，最常检测的代谢产物有 N一乙酰天冬氨酸 （NAA），乙酰胆碱（Cho），肌酸复合物（Cr），乳酸（Lac），谷氨酸及谷氨酰胺复合物 （Glx）。有研究显示代谢物NAA/Cr、Cho/Cr比值增高与胆红素侵犯神经系统有关[18]。可见对于胆红素脑病急性脑损伤的诊断，MRS比常规结构MRI更敏感[19]。Wu等[20]研究证实，磁共振波谱可早期发现游离胆红素对大脑的损害，因此可用于早期发现胆红素神经毒性的脑损伤情况。但MRS的缺点是一次只能检查一个体素 （约2cm×2cm×2cm），尽管有些新技术可以一次检索多体素（如16个），但扫描时间长，在胆红素脑病中的临床应用价值尚待研究证实。

3.3 功能磁共振成像（fMRI） fMRI是从脑功能方面来检测大脑的发育情况及损伤程度的方法。fMRI是一项反应不同大脑区域的毛细血管中脱氧血红蛋白的技术，具有无创性，近年来在影像学领域的研究较多，具有较高的空间和时间分辨率。根据采集数据要求的不同可以将功能磁共振分为两种：一种是基于任务设计与操作的任务态，还有一种是静息态。任务态fMRI由特定的操作设计来刺激大脑区域活动，从而分析相关脑区域的功能变化，由于每个被检者的思路不同，设计的实验操作各异，最终导致实验缺乏统一的标准；而静息态功能磁共振（resting-state fMRI，rs-fMRI）的操作只需要被试者安静平躺，尽量保持不动，可行性相对更高，获取的信息来源稳定[21-22]，更接近生理状态。新生儿是一个比较特殊的群体，常处于睡眠状态，缺乏任务意识，符合rs-fMRI操作特点；有研究显示即使在睡眠状态（包括药物入睡）下，新生儿脑部的低频震荡仍存在[23]，虽然有一些差异，但这不影响他们的脑功能网络，所以rs-fMRI可用来研究新生儿的脑发育和脑损伤[24-26]。目前rs-fMRI在儿科中的应用比较广泛，例如新生儿早产[27-28]，儿童自闭症[29]、注意力缺陷[30]等。大量的研究显示神经元在无刺激的情况下，活动仍非常活跃，将这些血氧水平依赖信号经过处理后发现存在明显的低频信号，与大脑的活动密切相关。因此，利用静息态功能磁共振低频振幅的数据分析来评估胆红素脑病患儿的脑损伤应用有较高价值。功能磁共振低频振幅（AIFF）数据分析方法是rs-fMRI数据分析方法之一，由于不依赖于任何外在时间信息和模型，避免了假设驱动算法下依赖模型产生的误差影响。AIFF可以直接观察受试者静息状态大脑血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）信号相对基线变化的幅度，可以进行区分分离[31]。当一个脑区神经元活动越多，其低频振幅值越大，相关性越强，定位价值大[32]。因此，AIFF从能量的角度反应局部脑区神经元自发活动的强度，低频振幅分析方法可直接反映大脑局部神经元自发性活动特征[33]。刘灿等[34]在2013-2016年通过对成人的高胆红素血症研究发现，在静息状态下其小脑功能活动降低，表明rsfMRI可以直接从功能水平变化来研究胆红素对大脑的影响，这项研究技术有重大意义。

4 小结

目前国内外无明确的功能磁共振对胆红素脑病患儿的脑功能检测，但是高胆红素血症对新生儿脑损害是肯定的，因此，开展功能磁共振对新生儿高胆红素血症的脑损伤的研究对早期诊断、早期干预，减少高胆红素血症引起胆红素脑病和核黄疸、减少致残率和病死率具有重要的临床意义。