子宫内膜区域不均质回声对体外受精/卵胞浆内单精子显微注射临床结局的影响

贺方方，丁利军，朱颖春，周建军

(南京鼓楼医院 南京大学医学院附属南京鼓楼医院生殖医学中心，江苏 南京 210008)

子宫内膜厚度是体外受精(in vitro fertilization， IVF)和胚胎移植(embryo transfer， ET)/卵胞浆内单精子显微注射(intracytoplasmic sperm injection， ICSI)临床结局的重要影响因素。接受IVF/ICSI治疗的患者最终能否受孕受很多因素影响，子宫内膜容受性是其中之一[1-3]。研究[4]表明，子宫内膜偏厚的患者(通常厚度>10 mm)，其在IVF/ICSI治疗周期中的妊娠概率高于子宫内膜偏薄患者。研究[5-6]认为，子宫内膜区域不均质回声干扰妊娠过程，可能因其可导致胚胎植入所需的内环境改变。本研究评估不孕患者接受IVF/ICSI治疗后，子宫内膜区域出现不均质回声与正常回声时妊娠概率，比较不均质回声患者不同子宫内膜厚度的妊娠成功率，旨在指导子宫内膜区域出现不均质回声时不孕患者的相关治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年9月—2016年4月我院生殖医学中心接受IVF/ICSI治疗的不孕患者334例，年龄26～37岁，平均(31.0±3.2)岁。根据子宫内膜的回声状况患者分为不均质回声组(n=88)和正常回声组(n=246)。不均质回声组纳入标准：①二维超声图像呈颗粒状或滴水状中高回声团块(图1)；团块(≤5 mm)内部多无血流信号，较大团块内部可显示点状、粗大条状甚至具有分支的血流信号(图2)；②既往未发现子宫内膜区域不均质回声，但在接受IVF/ICSI治疗过程中超声发现子宫内膜区域不均质回声(超声对子宫内膜不均质回声的诊断参照标准)，并在随后促排卵过程中，追踪测量该不均质回声，以排除误诊。正常回声组纳入标准：与不均质回声组同一天获卵；与不均质回声组移植相同胚胎数；冻胚情况与不均质回声组相近(均有冻胚或均无冻胚，冻胚个数不要求一致)。本研究经本院医学伦理委员会批准，分组获得受试者本人或家属的知情同意，并签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

1.2.1 超声检查 采用GE Voluson E超声诊断仪，探头频率5.5～7.5 MHz。在人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin， HCG)日(即体外受精-胚胎抑制的控制性超排卵周期中注射HCG的日期)上午8:00—12:00测量并记录子宫内膜厚度。嘱患者取仰卧位，在二维超声图像上测量子宫内膜厚度：纵切面扫查子宫，充分显示宫颈至宫底，该切面下子宫内膜图像最完整时冻结图像，垂直内膜中线，测量子宫前后壁与内膜交界处的垂直最长距离，即为该患者子宫内膜厚度。

1.2.2 标本采集 所有受试者禁食12 h后，于次日清晨8～9时采集肘静脉血2 ml。采用ST40离心机(Thermo公司)3 000 r/min离心10 min后，留取血清并储存于-80℃低温冰箱待检测。采用放射免疫法检测血清中性激素水平，包括卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone， FSH)、雌二醇。所有测量指标的变异系数均控制在10%以内。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0统计分析软件。计量资料以±s表示。两组资料比较采用独立样本t检验或χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

不均质回声组和正常回声组患者的年龄、不孕年限、取卵数量、激素水平差异均无统计学意义；不均质回声组与正常回声组妊娠率、异位妊娠概率差异有统计学意义(P均=0.01)，见表1。将不均质回声组和正常回声组患者根据子宫内膜厚度分为内膜无增厚患者(内膜厚度<11 mm)和内膜增厚患者(内膜厚度≥11 mm)。不均质回声组及正常回声组的内膜增厚患者的妊娠概率均明显高于内膜无增厚患者，见表2。不均质回声组患者均为单发占位团块，团块直径3～9 mm，平均(5.30±1.77)mm；妊娠患者(n=60)与非妊娠患者(n=28)比较回声团块大小差异无统计学意义[(5.45±0.35)mm vs (5.15±0.22)mm；t=0.63，P=0.35]。

表1 患者的一般资料

注：FSH:卵泡刺激素;E2：雌二醇；“—”未检测

表2 不同内膜厚度对妊娠结果的影响

图1 二维超声声像图 子宫内膜区域不均质回声，标尺处见一5.8 mm×5.6 mm团块状不均质回声 图2 CDFI表现 子宫内膜区域不均质回声处可探及血流信号，标尺处为一不均质回声，下方可见条状血流信号伸入不均质回声中

3 讨论

胚胎植入子宫内膜从胚胎孵化和依附内膜开始。这个过程中，子宫内膜对胚胎的容受性至关重要。内膜容受性包含一系列互相影响的因素，其共同决定了内膜对移植胚胎或囊胚的容受性。但可准确反映内膜容受性的指标存在不同学者有不同观点。既往内膜厚度是研究最多的指标。Stamatellos等[5]研究显示，IVF周期中内膜厚度达7 mm是胚胎植入成功的最低标准，虽然仍有低于该厚度的怀孕病例报道，但其概率可忽略不计。同时，也有研究[3]显示，子宫内膜厚度超过14 mm患者的定植和妊娠成功概率下降，而流产概率显著增加，但2008年Stamatellos等[5]通过研究子宫内膜厚度对以上结论提出质疑。总之，子宫内膜厚度偏厚的患者(通常指10 mm以上)，其在IVF或其他人工辅助生殖技术周期中的临床妊娠概率均高于内膜厚度偏薄患者；本研究结果与之类似。

尽管对子宫内膜容受性的研究取得较多成果，但主要集中于分析子宫内膜的相关参数，如子宫内膜厚度、体积，内膜下血流等，子宫内膜形态对内膜容受性的影响未被重视。近年来，随着超声检查技术的普及与发展，认为接受IVF/ICSI治疗的患者被检出子宫内膜回声不均匀，宫腔内检出不均质回声的概率逐渐增加，较小的内膜区域不均质回声(≤5 mm)也越来越多地被检出[6]。本研究不均质回声组中部分未孕患者在月经来潮后复诊，宫腔镜检查证实内膜区域不均质回声为子宫内膜息肉，提示子宫内膜区域不均质回声存在内膜息肉的可能性。何卫东等[7]研究报道，超声诊断子宫内膜息肉准确率可达79%～86%，超声可作为内膜息肉的无创检查手段。

子宫内膜息肉，尤其多发性息肉可能引起宫腔形态、体积改变，阻止胚胎着床，阻碍妊娠[8]。子宫内膜占位可导致长期慢性炎症，阻止胚胎与内膜接触。此外，子宫内膜上皮细胞具有分泌Glycodelin的功能，可降低自然杀伤细胞的功能，有利于受精卵着床和囊胚植入[9-10]。亦有研究[11]报道，覆盖息肉的基底层黏膜可干扰种植并影响胎盘和蜕膜生长，导致早期妊娠流产和不孕。本研究显示，不均质回声组异位妊娠概率高于正常回声组，提示子宫内膜息肉的存在可能从形态和功能各方面改变子宫内膜容受性，影响胚胎在宫腔的着床，进而引起异位妊娠。异位妊娠的发生原因主要是输卵管炎症、发育不良、功能异常等，宫腔息肉对异位妊娠的发生尚无明确定论；但本研究结果显示，异位妊娠的发生比例与是否存在息肉有关。尽管子宫内膜息肉干扰妊娠过程的机制尚不明确，但目前认为其主要机制仍是引起胚胎植入所需的内环境改变。

目前，子宫内膜息肉的发病机制仍不明确，传统观点认为子宫内慢性炎症是导致息肉形成的重要原因。但随着对激素功能的研究深入，目前认为内分泌紊乱是息肉形成的病因。Taylor等[12]研究发现，多数息肉表现为局部内膜雌、孕激素受体表达失调，导致内膜过度增生，并对孕激素反应能力下降，最终增殖形成息肉，而周围内膜形态及受体功能均正常。此外，促排卵药物均具备不同程度的雌激素样作用，促进子宫内膜增生，也可能导致在促排卵过程中子宫内膜息肉的形成。

研究[12]报道，超声发现的不均质回声除息肉外，尚存在子宫内膜单纯性增生的可能，但受IVF/ICSI治疗的限制，无法于周期内行病理检查，故考虑在大量性激素作用下，子宫内膜局部增生过厚，导致宫腔局部形态不均匀，可能影响受精卵的着床。子宫内膜单纯性增生是否同时合并子宫内膜息肉，尚需进一步证实。

目前辅助生殖技术在临床应用广泛，但其妊娠率未达到预设目标，胚胎种植失败是主要原因之一。本研究显示，子宫内膜区域不均质回声可明显降低辅助生殖的妊娠成功率，并增加异位妊娠的发生率，因此对于促排过程中发现子宫内膜区域不均质回声患者，放弃鲜胚移植还是待宫腔镜术后再行冷冻胚移植仍存在较大争议，均有待更全面地研究。

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使用阿拉伯数字和汉字数字的一般原则

根据GB/T 15835《出版物上数字用法的规定》

(1)在统计图表、数学运算、公式推导中所有数字包括正负整数、小数、分数、百分数和比例等，都必须使用阿拉伯数字。

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(3)除了上述情况以外，凡是使用阿拉伯数字而且又很得体的地方，都应该使用阿拉伯数字。遇到特殊情况时，可以灵活掌握，但应该注意使全篇同一。

(4)如果数字的量级小于1时，小数点前面的零(0)不能省去，如0.32不能写成.32。