铜催化二羟基乙酸、胺和炔三组分脱羧偶联反应的机理

王 钦

(吉林大学 理论化学研究所, 长春 130021)

多组分反应(MCR)是由3个或3个以上反应物按一定反应方式生成一个产物的反应[1]. 作为合成复杂结构分子的多组分反应目前已广泛应用于有机化学等领域, 如新药开发、 天然产物全合成等. 经典醛、 胺和炔三组分偶联反应[2-6](A3-coupling)的生成产物为炔丙基胺类化合物, 具有光学活性, 是一类重要的有机化合物骨架及有机合成中间体, 可用于合成各种具有广泛生物活性和药理作用的含氮化合物. 近年来, 利用铜作为催化剂催化三组分偶联反应的研究发展迅速[5]. 与钯、 镍等相比, 铜是一种廉价且低毒的金属. 除铜可催化醛、 胺和炔三组分偶联反应外[6-7], 酮[8-9]、 缺电子炔[10-11]、 二卤代烷烃[12-15]、 炔醛[16]、 丙炔酸[17-20]、 2-氧代乙酸[21]和α-氨基酸[22]等均可在铜催化下发生三组分偶联反应.

在铜催化下, 二羟基乙酸可与胺和炔进行脱羧偶联反应, 生成的产物为四组分偶联产物, 即有两分子的炔参与了反应, 从实验上对其微观反应机理进行了猜测[23], 如图1所示. 由图1可见, 端炔的C—H键与[Cu]反应生成炔铜中间体, 炔铜与二羟基乙酸和胺原位生成的亚胺盐进行配位和脱羧反应后进行质子化生成联烯, 最后联烯再与炔铜中间体反应, 脱去[Cu]得到有两分子炔参与的产物3-氨基-1,4-烯炔. 该催化循环中涉及脱羧反应, 且有两分子炔参与反应, 使得反应机理较复杂. 由于实验未检测到联烯中间产物, 因此, 本文通过理论计算, 从原子水平研究铜催化二羟基乙酸、 胺和炔脱羧偶联反应的微观机理.

图1 实验上提出的反应机理Fig.1 Reaction mechanism proposed in experiments

1 计算方法

所有计算均由Gaussian 09程序[24]完成. 运用密度泛函方法B3LYP[25-27]优化势能面上极小点和过渡态的几何构型, 对金属Cu原子采用Wachters-Hay基组6-311G(d)[28-29], 其他主族元素原子(C，H，O，N，P，Br), 除苯基采用6-31G(d)外, 均采用6-311G(d,p). 在相同水平下计算频率, 确定极小点没有虚频, 过渡态有且仅有一个虚频, 并得到298.15 K和101 325 Pa下的自由能校正. 用内禀反应坐标(IRC)[30]确定过渡态. 在已优化的几何构型基础上, 用密度泛函方法M06[31], 对Cu和其他主族元素原子分别采用6-311G(d)和6-311+G(d,p)基组, 使用SMD[32]溶剂模型, 在甲苯中计算单点能.

2 结果与讨论

图2 催化活性体1与端炔和亚胺盐反应得到配合物5的势能面Fig.2 Potential energy surfaces calculated for reaction of catalytic active species 1 with alkyne and iminium salt to form complex 5

在配合物5中, Ph取代的C与Cu相连, 经过渡态TS5-5iso发生1,3-迁移得到NMe2取代的C与Cu成键的配合物5iso. TS5-5iso分别比配合物5和5iso的能垒高32.9,10.9 kJ/mol, 表明配合物5易越过过渡态TS5-5iso, 与配合物5iso达到化学平衡, 如图3所示.

图3 配合物5与5iso形成化学平衡的势能面Fig.3 Potential energy surfaces of chemical equilibrium formed by complexes 5 and 5iso

配合物5有两条质子化反应路径： 1) HBr中H+加成到NMe2取代的C上, 经过渡态TS5-6A得到炔丙基胺配位的配合物6A, 如图4(A)所示. 2) HBr中的H+加成到Ph取代的C上, 经过渡态TS5-6B得到联烯配位的配合物6B, 如图4(B)所示. 配合物5iso也有两条质子化反应路径: HBr中的H+加成到NMe2取代的C和Ph取代的C上, 分别经过渡态TS5iso-6A和TS5iso-6B得到配合物6A(图4(C))和6B(图4(D)). 其中过渡态TS5-6B的能垒最低, 表明反应更易经过渡态TS5-6B得到配合物6B, 即后续反应更易从联烯配位的配合物6B开始.

图4 配合物5和5iso分别经两条质子化反应路径的势能面Fig.4 Potential energy surfaces for two protonation reaction pathways of complexes 5 and 5iso respectively

配合物6B脱去联烯重新生成催化活性体1, 如图5所示. 由图5可见, 催化活性体1与端炔反应得到炔铜配合物2,1→TS1-2→2的过程与图1过程相同, 联烯配位到炔铜配合物2得到配合物7, 配合物7经过渡态TS7-8发生插入反应生成配合物8, 再进行质子化反应得到配合物9, 最后解离得到最终产物3-氨基-1,4-烯炔和催化活性体1. 配合物6B和7均为联烯配位, 由于炔铜2比催化活性体1的能垒高61.5 kJ/mol, 配合物7比6B的能垒高65.4 kJ/mol, 过渡态TS7-8比配合物7的能垒高147.0 kJ/mol, TS7-8比6B的能垒高212.4 kJ/mol, 因此反应需从6B越过212.4 kJ/mol的能垒才能生成最终产物3-氨基-1,4-烯炔. 由于实验温度[23]为110 ℃, 无法越过212.4 kJ/mol的能垒, 因此下面考虑该反应是否有其他反应机理.

图5 配合物6B至产物3-氨基-1,4-烯炔的势能面Fig.5 Potential energy surfaces from complex 6B to product 3-amino-1,4-enyne

催化活性体1与亚胺盐反应的过程如图6所示. 由图6可见, 亚胺盐配位到Cu中心得到配合物10, 先脱去膦配体生成配合物11, 再经过渡态TS11-12发生脱羧反应得到配合物12. 由于脱膦和脱羧可同时经过渡态TS10-12一步完成, TS10-12比TS11-12的能垒低29.0 kJ/mol, 因此反应更易经同时脱膦脱羧的路径生成配合物12.

图6 催化活性体1与亚胺盐反应得到配合物12的势能面Fig.6 Potential energy surfaces calculated for reaction of catalytic active species 1 with iminium salt to form complex 12

端炔配位到配合物12得到配合物14, 其过程如图7所示. 由图7可见, 配合物13比12的能垒低19.8 kJ/mol, 表明端炔容易配位. 再经过渡态TS13-14, 端炔插入到Cu—C键生成配合物14, TS13-14比配合物13的能垒高129.8 kJ/mol.

图7 端炔配位到配合物12进行插入得到配合物14的势能面Fig.7 Potential energy surfaces calculated for coordination of alkyne to complex 12 and insertion to form complex 14

图8 配合物14与端炔反应得到最终产物3-氨基-1,4-烯炔的势能面Fig.8 Potential energy surfaces calculated for reaction of complex 14 with alkyne to generate final product 3-amino-1,4-enyne

由配合物12的端炔配位插入路径及质子化反应路径可见, TS13-14比TS12-19的能垒低21.9 kJ/mol, 表明经TS13-14生成3-氨基-1,4-烯炔产物的路径更易进行, 与实验[23]得到该产物的结果一致.

最优的整个催化循环为： 从配合物11开始, 经脱羧、 端炔配位和插入、 质子化、 亲核加成、 配体交换等步骤得到最终产物3-氨基-1,4-烯炔, 并重新生成配合物11, 其过程如图10所示. 其中端炔插入为决速步骤, 能垒为129.8 kJ/mol, 与实验上反应温度为110 ℃的结果一致. 从配合物11开始的脱羧反应, 若有膦配体, 则膦配体先配位, 再经脱膦脱羧反应生成配合物12； 若无膦配体, 则配合物11直接脱羧生成配合物12, 该步骤能垒为105.0 kJ/mol(考虑到从配合物17亚胺盐取代最终产物得到配合物11需吸收23.5 kJ/mol的能量), 仍比决速步骤能垒低24.8 kJ/mol. 因此有无膦配体该反应均可发生, 且决速步骤不变 , 均为能垒为129.8 kJ/mol的端炔插入步骤, 与文献[23]结果相符.

图9 配合物12与端炔反应得到另一产物炔丙基胺的势能面Fig.9 Potential energy surfaces calculated for reaction of complex 12 with alkyne to generate another product propargylamine

图10 整个催化循环Fig.10 Whole catalytic cycle

综上所述, 本文采用密度泛函理论方法, 对铜催化二羟基乙酸、 胺和炔的三组分反应进行了理论研究. 先按实验提出的反应机理进行了计算, 即先生成联烯, 联烯再与炔铜反应生成最终产物. 结果表明, 生成炔铜反应需吸收61.5 kJ/mol的能量, 联烯与炔铜发生插入反应的能垒为147.0 kJ/mol. 炔铜不稳定及插入能垒较高导致该反应机理需越过212.4 kJ/mol的能垒才能生成最终产物, 与实验结果不符. 因此提出新的反应机理: 首先二羟基乙酸与胺原位反应生成的亚胺盐先配位到铜中心而发生脱羧反应, 其次端炔配位和插入, 第二个端炔C—H活化生成HBr后, HBr再提供H+进行质子化反应, 最后亲核加成以及亚胺盐取代生成的产物而重新生成催化活性体. 该反应机理的决速步骤为端炔插入步骤, 反应能垒为129.8 kJ/mol, 与实验上反应温度为110 ℃的结果一致.

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