卵巢癌早期筛查的血清肿瘤标志物研究进展

向 姣，孙继福，李艳春，李妮娜，薛小乖，李晓燕

（昆明市呈贡区乌龙街道社区卫生服务中心,云南 昆明 650000）

卵巢癌是发生于卵巢的恶性肿瘤，其发病率占妇女生殖系统恶性肿瘤的25%～30%[1]，仅次于宫颈癌、子宫内膜癌和子宫体癌，但其死亡率却居第一位[2]。70%～80%的患者因产生症状初诊时，已属晚期，失去了最佳治疗时机，5年生存率仅为20%～30%[3]。如果卵巢恶性肿瘤早期得以诊断，通过手术切除、化疗，90%左右的患者可以得到痊愈，其远期生存率将显著提高[4]。然而，目前临床上尚缺乏对早期卵巢癌的特异性筛查手段。近年来，一些新型的肿瘤标志物及多种肿瘤标志物联合检测在卵巢癌的早期筛查中发挥了重要作用。本文就血清肿瘤标志物在卵巢癌早期筛查中的应用研究进展进行综述。

1 CA125与其他标志物的联合检测

1.1 CA125与骨桥蛋白（OsteoPontin，OPN）联合检测

据统计，80%的上皮性卵巢癌患者血清CA125升高，但不是所有的卵巢癌患者CA125水平都会升高[5],如子宫内膜异位症、妇科炎症、卵巢囊肿、盆腹腔结核、胰腺炎等状况，也有可能出现假阳性[6]。CA125与病程进展密切相关，临床常用于监测卵巢癌病情和评估疗效[7]。有人研究发现血清CA125可早于卵巢癌早期症状表现之前1年增高，临床可用于早期卵巢癌筛查[8]。骨桥蛋白（osteoPontin，OPN）是1979年Senger等首次报道与恶性转化有关的一种包含RGD整合素结合区的磷酸化糖蛋白，称之为转化相关性磷酸蛋白，可广泛分布于各种组织中。Tilli等研究发现，在卵巢癌发生远处转移时，OPN在血液中呈高表达[9]。贾怀生报道，CA125和OPN联合检测诊断卵巢癌的阳性率为93.33%，明显高于CA125的74.44%及OPN的76.67%，且联合检测在早期卵巢癌优于晚期卵巢癌[10]。

1.2 CA125与CEA、CA19-9、CA24-2联合检测

癌胚抗原（Carcino-embryonic antigen，CEA）是从结肠癌和胚胎组织中提取的一种肿瘤相关抗原，是一种广谱肿瘤标志物，在肝癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌等消化道肿瘤及肺癌、泌尿系肿瘤中较为常见，但仅有40.0%的早期卵巢癌患者CEA水平升高，中期卵巢癌患者的CEA水平升高则较为明显[11,12]，临床上多用于联合其他肿瘤标志物辅助诊断。何晶晶等报道显示CA125、CEA、CA19-9、CA24-2联合检测的敏感性和特异性分别为88.81%和78.20%，显著高于任一单独检测及其他几种联合检测方式[13]。

1.3 CA125与癌胚抗原 (carcino-embryonic antigen，CEA)、甲胎蛋白（α-fetoProtein，AFP）、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）联合检测

刘宏涛等以CA125＞35U/mL，CEA＞5ng/mL，AFP＞20ng/mL，SF＞219μg/L为阳性，发现血清CA125单独检测的阳性率为71.7%，特异度高达93.9%；CA125与CEA、AFP、SF四种联合检测的灵敏度高达88.7%，特异度为91.8%，其特异度与CA125无差异，但灵敏度却显著提高[14]。

1.4 CA125联合中性粒细胞与淋巴细胞比值

石纳玉等[15]回顾分析卵巢癌患者60例，通过受试者回归曲线（ROC）法分析外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）诊断上皮性卵巢癌的临界值，通过ROC曲线测定NLR诊断上皮性卵巢癌的临界值2.8，敏感度为0.72、特异度为0.83，NLR联合CA-125 诊断上皮性卵巢癌的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、正确诊断指数分别为：0.87、0.85、0.85、0.86、0.72。

1.5 CA125联合人附睾蛋白4（human ePididymis Protein 4，HE4）

人类附睾蛋白4（HE4）本质是一种小分子糖蛋白，最早在人类的附睾远端上皮细胞中发现，在女性则主要在生殖道上皮细胞中分泌、表达[16]。研究发现CA125联合HE4检测卵巢癌的敏感度和特异度均相对较高，其中杨晓曼回顾性分析卵巢癌患者60例，发现HE4+CA125联合检测的特异度、灵敏度均为93.33%，均高于单一检测[17]。郝艳梅等[18]研究发现，CA125和HE4联合检测诊断卵巢癌的灵敏度为87.5%，特异度为90.1%，阳性预测值为80.1%，阴性预测值为88.9%，约登指数为0.776，均显著高于单一检测。徐雷[19]在另一项研究中发现，CA125和HE4联合检测诊断卵巢癌的敏感度、特异度分别为91.51%、83.96%，而CA125单项检测的敏感度仅为60.38%，特异度为75.47%，HE4单项检测的敏感度和特异度均仅为79.25%。高磊等[20]的研究中显示，CA125联合HE4检测诊断卵巢癌的灵敏度为93.9%，特异度为75.8%，而CA125单项检测的敏感度仅为89%，特异度为74.4%，HE4单项检测的敏感度仅为85.7%，但特异度却高达96.5%。刘清银等[21]的研究结果显示，CA125和HE4联合检测诊断卵巢癌，并联时的灵敏度为81.11%，串联时的特异度为98.57%，均优于单一检测指标，提示并联检测有助于提高早期卵巢癌的筛查率，而串联检测有助于提高早期卵巢癌的确诊水平。陈磊等在另一项研究中发现CA125和HE4联合检测诊断卵巢癌的灵敏度为95.7%、特异度为91%、阴性预测值为96.2%和诊断准确度为90.7%[22]。吴红娟等研究结果显示，其敏感度、特异度及准确度分别为88%、93%和91%,均高于血清HE4（81%、81%、82%）与CA125（73%、83%、83%）的单项检测。此外,当两项肿瘤标志物的检测均为阳性时,联合检测的特异度高达100%[23]。雷震山等研究发现CA125和HE4联合检测诊断卵巢癌的敏感度为94.8%、特异度为84.8%，阳性率为92.8%，血清HE4（89.7%、93.0%、86.6%）与CA125（73%、83%、83%）的单项检测，血清HE4诊断卵巢癌的敏感度为89.7%、特异度为93.0%、阳性率为86.6%，均高于CA125[24]，很显然CA125和HE4联合检测的特异度和阳性率均高于单一检测，但特异度低于二者的单独检测。

1.6 CA125、HE4联合卵巢癌风险预测模型指数

有研究表明ROMA与其他肿瘤标志物相比可以更好地预测绝经前后女性罹患卵巢恶性肿瘤的风险并提高其诊断率[25]。胡晓琳等研究发现血清CA125和HE4水平,以及两者联合计算得出的ROMA指数，诊断卵巢癌的灵敏度分别为83.3%、90.5%、92.9%，特异度分别为99.1%、96.6%、99.1%[26]。董动丽等发现血清HE4、CA125水平和ROMA指数对卵巢癌诊断的灵敏度分别为71.43%、76.79%、89.28%，特异度分别为93.15%、53.42%、94.52%[27]。赖有行等发现，HE4诊断卵巢癌的敏感度为92.7%、特异度为81.7%、阳性预测值为82.2%、阴性预测值为92.4%,均高于CA125，联合计算的ROMA指数的敏感度为96.4%、特异度为85%、阳性预测值为85.5%、阴性预测值为96.4%[28]，均高于单一检测值。但也有学者发现相较其他病理学分型卵巢癌患者，血清HE4、CA125和ROMA指数在卵巢浆液性腺癌和卵巢黏液性腺癌患者中升高最为显著，在卵巢癌患者中HE4与分期的相关性高于CA125和ROMA，三者水平均与分期成正相关[29]。闫丽隽等发现，相较血清HE4、CA125和ROMA指数，ROMA指数诊断卵巢癌的敏感度和阴性预测值最高，分别为93.1%和91.32%，HE4诊断卵巢癌的特异度和阳性预测值及准确度最高，分别为98.9% 和98.71%及90.467%[30]。

以上研究表明，ROMA指数具有很好的灵敏度和特异度，因此检测血清 CA125和HE4，同时结合ROMA值可以提高对卵巢癌的诊断。

1.7 CA724联合AFP

冯利等在研究中发现血清CA724 、AFP水平与卵巢癌FIGO分期成正相关，血清CA724联合AFP检测诊断卵巢癌的灵敏度为86.0% 、特异度为89.0% 、漏诊率为14.0% 、误诊率为11.0%[31]。

1.8 CA125联合HE4、IL-17

研究发现对于Ⅰ～Ⅱ期上皮性卵巢癌，HE4和IL-17的诊断灵敏度分别为88.2 %、82.4%，HE4与IL-17联合后灵敏度无变化，但CA125联合HE4、IL-17联合后可以将灵敏度提高到94.1%，漏诊率下降到5.9%[32]。只是该研究病例数少，有待大样本研究进一步确认。

1.9 CA125联合LPA、TSGF

多项研究发现CA125联合LPA、TSGF检测的灵敏度约为75%，特异度约为72%，均远高于单项检测和两两联合检测[33～35]。

1.10 CA125联合HE4、TSGF

有研究表明血清HE4、CA125及TSGF水平与卵巢癌分期正相关，卵巢癌复发及转移的患者中血清HE4、CA125及TSGF水平均显著升高[36]，这与刘朝玉等报道一致[37]。CA125联合HE4、TSGF检测的敏感度高达93.3%、阳性预测值为89.2%、阴性预测值高达94.1%，诊断效率高达91.4%，均显著高于单项检测，联合检测的特异度为88.6%，与单项检特异度最高的HE4（90.1%）相当[37]。李楠等研究发现，血清HE4、TSGF联合检测对卵巢癌诊断的敏感度和阴性预测值分别为88.2%、82.1%，均高于单项检测，且高于HE4、CA125联合检测[38]。目前的研究表明CA125联合HE4、TSGF 诊断卵巢癌的敏感度、特异度及诊断效率均接近或高于90%，有望成为卵巢癌早期诊断的最有效方法之一。

1.11 CA125联合miR-21 和 miR-203

曾玉等报道显示上皮性卵巢癌患者血清miR-21和miR-203表达水平明显升高，其表达量与年龄、绝经状态、病理类型和CA125水平无关，而与临床分期、淋巴结转移密切相关。CA125联合miR-21和miR-203检测卵巢癌的灵敏度最达95.00%，但特异度较低，为52.38%，适用于早期卵巢癌的筛查。相比较而言，CA125单独检测的灵敏度仅为70%，但特异度却高达82.50%[39]。

2 肿瘤标志物CA50/CA724含量比值

霍炽文等采用受试者特征曲线（ROC）法分析CA50/CA724在诊断卵巢癌的敏感度与特异性，结果41例经病检被诊断为卵巢癌，占56.16%。CA50/CA724比值诊断OC的敏感度为79.3%，特异度为80.6%[40]。

3 胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP-7）

胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP-7）在多种恶性肿瘤中均有表达。体外研究表明，IGFBP-7可抑制包括乳腺癌、前列腺癌等在内的多种肿瘤细胞生长[41]。陈苹等研究发现，IGFBP-7在卵巢癌患者中的阳性表达率高达96.67%，而健康者中IGFBP-7的阳性表达率仅为13.33%，而且IGFBP-7与卵巢癌恶性程度成正相关，Ⅱ级卵巢癌IGFBP-7阳性表达率为93.73%，Ⅲ级更是高达100%[42]。

4 血浆溶血磷脂酸（lysobisPhosPhatidic acids，LPA）

血浆溶血磷脂酸（LPA）是一种多功能磷脂分子，对细胞的生长、增殖、分化及细胞内信号传递产生多种影响。有学者研究表明LPA水平与卵巢癌的发生、发展、浸润、转移等密切相关[43]。高洁凡报道，卵巢癌患者血浆LPA水平显著升高，诊断卵巢癌的敏感度为88.6%，特异度为83.3%[44]。其单独检测诊断卵巢癌的敏感度及特异度均相对不高，未来LPA联合其他肿瘤标志物检测提高诊断卵巢癌的敏感度及特异度值得期待。

5 血清miR-191

有研究表明，miRNA在包括肝癌、胃癌、前列腺癌、肺癌等多种肿瘤组织中表达异常，临床多用于检测肿瘤的发生、发展[45]。在卵巢癌中的相关报道较少，国内高桂卿等发现上皮性卵巢癌患者血清miR-191的含量显著升高。相较于手术－病理分期期别早和无淋巴结转移患者，手术－病理分期期别晚及合并淋巴结转移的患者血清miR-191含量升高更为显著，其诊断卵巢癌的灵敏度为84.7%、特异度为83% ，95%置信区间（CI）为0.771～0.928[46]，如何能进一步提高诊断的灵敏度及特异度，或许与其他肿瘤标志物联合检测将会有新的、更为可观的前景。

6 胸苷激酶1

胸苷激酶1（thymidine kinase 1，TK1）是细胞周期S期（合成期）的一种特殊激酶，是癌变细胞DNA合成必需的前体物质。叶伟等发现，上皮性卵巢癌患者的胸苷激酶1浓度明显升高，且与卵巢癌临床分期成正相关[47]。赵俪梅等发现，卵巢癌患者血清TK-1水平（4.89±1.85Pmol/L）远高于卵巢良性肿瘤患者（0.59±0.23 Pmol/L及健康对照组（0.61±0.20Pmol/L）且血清TK-1与卵巢癌临床分期成正比[48]。但对于早期卵巢癌筛查和诊断而言，血清TK-1阈值为何尚无定论，仍需大样本临床研究进一步明确。

7 血清胃癌单克隆抗体（gastric cancer monoclonal antibody，MG7-Ag）

MG7-Ag是一种肿瘤相关抗原，在卵巢黏液性癌及恶性畸胎瘤患者中高表达[49]，对卵巢上皮癌有较好的诊断价值[50]，于凤玲报道卵巢癌患者MG7-Ag阳性检出率达37%，明显高于良性肿瘤组及正常体检组，其中卵巢黏液性癌MG7-Ag阳性表达率为57.14%，显著高于卵巢浆液性癌的31.03%[51]。由此可见，卵巢癌患者血清MG7-Ag的阳性表达率并不高，单独检测诊断卵巢癌的敏感度必然较低，未来与其他肿瘤标志物联合检测诊断卵巢癌的前景值得期待。

8 小 结

到目前为止，许多肿瘤标志物的升高并不是卵巢癌患者所独有的，其他恶性肿瘤也可导致多肿瘤标志物水平升高。目前，一些具有潜在应用价值的血清学标志物相继被发现，但这些肿瘤生物标志物的单项检测在诊断卵巢癌的灵敏度和特异度方面依然较低。未来需要大量高质量研究来不断探索和优化多种肿瘤生物学标志物联合检测对卵巢癌进行早期诊断，进一步探讨其联合诊断的应用价值，其前景值得期待。