抗病理性瘢痕中药单体的应用研究进展

孙燕　连娜琦　李泰平

[摘要]瘢痕是创伤愈合过程中一种正常的生理反应，但过度修复导致病理性瘢痕的形成，从而会影响皮肤美观及造成功能障碍，影响患者的身心健康。由于病理性瘢痕形成机制尚未完全明确，目前依然缺乏有效的防治方法。近几年，中药单体防治病理性瘢痕的实验研究逐渐增多。本文拟就目前常用于抗病理性瘢痕的中药单体及其作用机制作一综述，为中药单体治疗瘢痕研究提供参考。

[关键词]病理性瘢痕；增生性瘢痕；瘢痕疙瘩；作用机制；中药单体；综述

[中图分类号]R619⁺.6 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2017）06-01 33-04

病理性瘢痕是人体皮肤创伤后组织过度增生修复的结果，主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，是创伤后最常见的并发症，其发生机制至今尚未完全明确，现代细胞生物学和分子生物学的研究表明，成纤维细胞（Fibroblast，FB）是参与瘢痕形成的主要效应细胞，其表现出的高增殖低凋亡的特性与病理性瘢痕形成密切相关。目前依然缺乏有效的防治方法，现治疗多采用外用抗瘢痕药品、瘢痕内激素注射、压力疗法、激光治疗、瘢痕局部放射治疗（适用于瘢痕疙瘩）等，但仍存在复发率高、副作用大、依从性差等情况。近年来，随着分子生物学的快速发展和药物有效成分提取技术的成熟应用，人们从中药中提取抗瘢痕增生的有效成分并进行实验研究和临床应用的文献。也越来越多。本文就近年来中药单体抗瘢痕的实验研究作一综述，为中药单体防治瘢痕的进一步研究提供参考。

1积雪草苷

积雪草苷（Asiatieoside）又称积雪草甙，为伞形科植物积雪草全草中提取的白色针状结晶，分子式C₄₈H₇₈O₁₉。目前对该单体的研究很多，以积雪草苷为主要药物的肤康片、积雪草苷霜软膏等已经应用于临床，并取得了较好的治疗效果。目前已证实转化生长因子β₁（Transforminggrowth factor-β₁，TGF-β₁）是与瘢痕疙瘩形成最为密切的细胞因子，它能够促进成纤维细胞细胞增殖和胶原等细胞外基质的形成，同时还可抑制蛋白酶和基质酶的活性，从而促进细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的沉积。体外实验研究发现积雪草苷可抑制人增生性瘢痕成纤维细胞（Human hypertrophic scar fibroblasts，HSFs）的增殖、胶原合成及减少TGF-β₁的表达，其机制可能与TGF-β/smad信号转导通路有关。最新研究还认为积雪草苷具有促进伤口愈合和抑制瘢痕形成的双重作用。临床上，李燕、何旭光采用局部注射曲安奈德和积雪苷，与单独使用曲安奈德封闭治疗相比，疗效更好，复发率更低，田菲采用曲尼司特联合积雪草苷治疗肥厚性瘢痕都取得了满意的临床效果，且无不良反应，值得临床推广使用。

2苦参碱

苦参碱（Matrine，Mat）是由豆科植物苦参的干燥根、植株、果实经乙醇等有机溶剂提取制成的生物碱，分子式C₁₅H₂₄N₂₀。研究发现苦参碱可以抑制瘢痕成纤维细胞的增殖，进一步研究指出，苦参碱能使瘢痕组织中成纤维细胞中凋亡相关因子bax表达上调，p53和bcl-2表达下調，从而发挥促进瘢痕成纤维细胞的凋亡的作用。正常情况下，伤口愈合过程ECM沉积和降解处于动态平衡中，一旦平衡被打破，异常瘢痕形成，将影响愈后外观甚至功能。增生性瘢痕组织学特性即成纤维细胞持续增殖、活化产生含有Ⅰ、Ⅲ胶原为主的ECM过度沉积。基质金属蛋白酶（Matrixmetalloproteinases，MMPs）是EeM降解的关键酶。陈小婷等观察不同浓度苦参碱对体外培养系中HSFs的MMPs表达的影响，发现苦参碱可增加HSFs中MMP-1、MMP-9的表达，这为苦参碱治疗增生性瘢痕提供理论依据和参考。

3丹参酮ⅡA

丹参酮Ⅱ A（Tanshinone Ⅱ A）是从唇形科植物丹参的干燥根及根茎中提取出的二蔽醌类化合物，分子式C₁₉H₁₈O₃。刘嘉楠等应用丹参酮Ⅱ A磺酸钠注射液对于烧伤植皮创面的患者，能够促进创面愈合，减轻瘢痕形成。另有最新研究发现在常氧和低氧下，丹参酮ⅡA磺酸钠对瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖均有抑制作用，并能够影响促纤维化因子的表达，其在瘢痕疙瘩的治疗方面具有良好的应用前景。

4汉防己甲素

汉防己甲素（Tetrandrine，TET），又名粉防己碱，系千金藤属防己科植物粉防己的主要生物活性成分，属双苄基异喹啉类化合物，分子式C₃₈H₄₂42N₂₀₆。曹治东等体外实验显示TET在2～8mg/L之间可明显抑制HSFs的增殖，使成纤维细胞分裂停滞于G₂～M期，抑制细胞分裂，降低成纤维细胞外胶原蛋白量且具有明显剂量及时间依赖性。

5大黄素

大黄素（Emodin）为蓼科植物虎杖、大黄的干燥根茎中提取出的一种有效成分，分子式C₁₅H₁₀O₅，既往研究发现大黄素可抑制肺、肾成纤维细胞的增殖并阻碍其正常的细胞周期。近年来，大黄素对增生性瘢痕的作用进一步得到关注。陶英霞等发现兔耳增生性瘢痕模型用药后大黄素组与对照组相比，硬度、TGF-β₁及白介素-1表达水平明显降低，电镜观察，大黄素组瘢痕成纤维细胞及细胞器减少，胶原纤维溶解。刘漪沦等研究发现大黄素能够抑制HSFs的增殖活力、诱导细胞死亡，且呈剂量依赖性，其机制可能与其抑制胞外信号调节激酶1/2磷酸化及髓样细胞白血病1和受体相互作用蛋白激酶1的蛋白表达有关。endprint

6血竭素

血竭素（Dracorhodin）为棕榈科植物麒麟竭果实中渗出的树脂血竭的主要有效成分，分子式C₁₇H₁₅O₃。ZhangP等發现血竭素能够通过促进caspase-3表达诱导HSFs凋亡。另有研究发现血竭素高氯酸盐可以明显抑制成纤维细胞增殖，并且阻滞细胞增长周期，并能促进caspase-3的表达。这说明血竭素治疗瘢痕可能是通过抑制瘢痕成纤维细胞增殖促进其凋亡实现的。

7姜黄素

姜黄素（Curcumin）是从姜科、天南星科中姜黄等植物的根茎中提取的一种二酮类化合物，分子式C₂₁H₂₀O₆。孙晶等研究发现姜黄素能抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖，并使细胞周期停滞在G1期，其机制与抑制核转录因子kB信号转导通路的活化有关。周曙研究发现姜黄素能够通过下调Bcl-2蛋白表达、上调Bax蛋白表达，升高Caspase-9、Caspase-3活性，并能够选择性的抑制HSFs细胞的增殖，促进增生性瘢痕中成纤维细胞凋亡。袁继超研究还发现姜黄素能够通过抗炎作用抑制胶质瘢痕细胞内成分神经胶原纤维酸性蛋白表达，通过抑制转录因子减少胶质瘢痕细胞外成分硫酸软骨素蛋白多糖表达，其抑制胶质瘢痕形成的作用机制主要是通过联合抑制细胞内外成分实现的，其具体作用靶点还需进一步研究。

8齐墩果酸

齐墩果酸（Oleanolic acid）是从龙胆科植物獐牙菜属的青叶胆全草或女贞子的果实中分离提取而得一种五环三萜类化合物，分子式C₃₀H₄₈O₃。陈剑研究发现齐墩果酸可通过提高MMP-1、MMP-2含量，显著降低Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原的表达及下调TIMP-1 mRNA的表达，此外，齐墩果酸还能呈剂量依赖性地促进Caspase-3，Caspase-9表达及降低P311基因表达，诱导成纤维细胞凋亡及分化，从而证实齐墩果酸在整体动物水平能够治疗性的抑制瘢痕的形成。Wei等采用不同浓度的齐墩果酸局部注射入兔耳增生性瘢痕内，连续注射22d后发现随着剂量的增加其抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原及TGF-β₁的表达越来越显著，其机制与TGF-β/smad信号转导通路有关。

9青蒿琥酯

青蒿琥酯（Artesunate）是菊科植物黄花菊科植物黄花蒿叶中提取分离得到具有过氧桥结构的倍半萜内酯化合物，分子式C₁₉H₂₈O₈。唐黎黎研究发现青蒿琥酯能抑制HSFs增殖，其可在mRNA及蛋白水平下调瘢痕上皮细胞TGF-β₁和整合素β₁的表达，并上调MMP 1的表达，且呈现浓度依赖性。高彦晨利用含有青蒿琥酯的复方青珠抗瘢痕膏研究发现其能抑制瘢痕组织中Ⅰ型胶原的沉积，并在一定程度上促进Ⅲ型胶原的分泌，改善小型猪瘢痕组织中胶原的排列及Ⅰ、Ⅲ型胶原的比例。李战等研究证实青蒿琥酯能下调HSFs中Smad3的mRNA及蛋白水平，通过抑制结缔组织生长因子，促进MMP-1表达和抑制Smad3的表达从而减少胶原沉积，这可能是其抑制增生性瘢痕的机制之一。

10人参皂苷Rg3

人参皂苷Rg3（Ginsenoside Rg3）是从五加科植物人参的根中提取的一种稀有的单体成分，分子式C₄₂H₇₂O₁₃。已知人参皂苷Rg3在多种炎症疾病中具有抗炎作用，且人参皂苷Rg3可抑制病理性瘢痕形成，另有研究观察人参皂苷Rg3病理性瘢痕组织中TNF-α和IL-β₁表达的影响，人参皂苷Rg3在创面愈合早期及时干预，可抑制兔耳增生性瘢痕组织中炎症因子TNF-α和IL-β₁的表达，减少瘢痕的形成，提示其抗瘢痕作用可能与抑制炎症反应有关。此外，有关人参皂苷Rg3抗瘢痕增生机制主要集中于对成纤维细胞增殖及凋亡及对病理性瘢痕的后期干预等方面。

11芍药苷

芍药苷（Paeoniflorin）存在于毛莨科植物芍药干燥根中的提取物中，属单萜类糖苷白色无定形粉末化合物，是芍药的主要单体活性成分，分子式C₂₃H₂₈O₁₁。许志荣研究发现芍药苷能增加增生性瘢痕成纤维细胞中基质金属蛋白酶抑制剂2的表达，并能诱导增生性瘢痕成纤维细胞自噬的发生。赵元元研究发现一定浓度的芍药苷可抑制增生性瘢痕及正常皮肤成纤维细胞的增殖，减少Ⅰ型胶原的分泌及α-平滑肌肌动蛋白的表达，还能减少增生性瘢痕成纤维细胞TCF-β₁的自分泌，但是对正常皮肤成纤维细胞TGF-β₁的自分泌却没有明显的影响，提示芍药苷对增生性瘢痕的形成可能有抑制作用。

12白藜芦醇

白藜芦醇主要存在于葡萄、虎杖、花生及桑椹等植物中，属非黄酮类的多酚化合物，分子式为C₁₄H₁₂O₃。动物实验证实白藜芦醇通过抗炎及抑制成纤维细胞增殖，有效预防腹部、关节、椎板等外科手术后瘢痕组织粘连。鹿晓兰进一步研究发现，白藜芦醇主要通过抑制TGF-β₁、磷脂酰肌醇-3激酶、mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）作用，抑制下游信号的活化，从而抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖。

13总结

除上述介绍的中药单体外，川芎嗪、辣椒素、薯蓣皂苷、芦荟素、蛇床子素、金雀异黄酮、水飞蓟素、白桦脂醇及迷迭香酸等都可以通过抑制成纤维细胞增殖或/和诱导其凋亡的途径来抑制病理性瘢痕的形成和发展。中药防治瘢痕具有独特的优势，如副作用小、成本低、可以免除激素等药物长期使用带来的不良影响等。随着中药现代化进程的不断加快，从中提取中药有效成分及单体，运用分子生物学和现代药理学工具，中药单体药理作用的研究也不再局限于药物对瘢痕FB的增殖、胶原合成等方面，而是逐渐深入到对各类细胞因子和递质、细胞内信号传导等的影响和作用，研究向深层次的分子、基因水平发展。今后希望能够进一步明确抗瘢痕药物的作用靶点，从而筛选或结构优化得到更加低毒高效的中药单体并成功应用于临床，还有待继续探索。

[收稿日期]2016-12-25

[修回日期]2017-05-09

编辑/张惠娟endprint