亚洲心房颤动抗凝现状及与非亚洲抗凝策略的比较

闫静静 综述 秦明照 审校

(首都医科大学附属北京同仁医院老年医学科，北京100730)

心房颤动是世界上最常见的心律失常之一，全球心房颤动发病率与患病率不断增加，卒中和全身性血栓栓塞是心房颤动患者最重要的并发症。年龄增加是发生心房颤动的强风险因素，心房颤动引起心源性卒中常导致高死亡率和致残率，心源性卒中最常见于老年人。出血和血栓具有很多相同的危险因素，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也高。有研究数据表明，与非亚洲人相比，亚洲心房颤动患者更容易患有缺血性卒中，而抗凝治疗，亚洲患者更容易出血。正确分析亚洲和非亚洲人群心房颤动流行病学现状、抗凝治疗现状及综合评估抗凝风险与获益，制定更适宜中国老年心房颤动人群的抗凝策略至关重要。

1 亚洲心房颤动患者的流行病学

心房颤动是最常见的心律失常之一，2010年世界人口估计心房颤动患者人数：男性2 090万人、女性1 260万人。此外，每年有近500万人新诊断为心房颤动，预计受影响的人数将以指数的方式增加。年龄>40岁的成年人有1/4的终生风险发生心房颤动，即使在既往没有心脏疾病病史或心力衰竭的情况下，终生风险依然是1/6。增龄是发生心房颤动的重要危险因素，年龄每增加10岁心房颤动发病率就会增加一倍，亚洲人口快速老龄化，预计到2050年，心房颤动患病人数将达到7 200万人，其中290万人可能患有心房颤动相关性卒中[1]。

2 亚洲心房颤动相关卒中及风险评估

卒中和全身性血栓栓塞是临床上心房颤动患者最重要的并发症，心房颤动患者的卒中发生率是无心房颤动患者的4～5倍，心房颤动引起的心源性卒中最常见于老年人，尤其是年龄较大的心房颤动患者[2]，可导致死亡达20%或致残约60%[3-4]。香港玛丽医院报告的亚洲地区年缺血性卒中总发生率结果显示[5]，日本心房颤动患者为1.3%，而中国住院治疗的心房颤动患者年缺血性卒中总发生率达10.4%。RE-LY试验的亚组分析比较了所有达比加群治疗组中亚洲人和非亚洲人缺血性卒中和出血性卒中发生率。即使是抗凝治疗，亚洲人的缺血性卒中风险明显高于非亚洲人[6]。在亚洲人群中，心房颤动患者既往卒中/短暂性脑缺血发作病史患病率较高，与其他地区13.8%相比，中国为18.8%[7]。根据目前亚洲人的证据，推荐使用CHA2DS2-VASc评分评估亚洲心房颤动患者的卒中风险分层，包括充血性心力衰竭/射血分数≤40%、高血压病史、年龄≥75岁、糖尿病、卒中/短暂性脑缺血发作/栓塞、血管病变、年龄65～74岁和女性。随着得分的增高，卒中年发生率也增高。相比较更早的CHA2DS2评分，增加了年龄分层、女性和外周血管疾病，能更准确地识别低危患者，且更适用于老年患者的分层。

3 亚洲心房颤动患者出血风险评估

出血和血栓具有很多相同的危险因素(如高龄、高血压、卒中等)，有研究显示亚洲心房颤动患者更容易出血。出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也高，但这些心房颤动患者接受抗凝治疗的临床净获益可能更大。为了权衡出血与血栓之间的矛盾，目前应用一些出血评分系统。不同的出血评分模型来自不同的研究背景、研究对象不同、抗凝方案不同、出血定义不同、最终侧重点也不同[8]。最常用HAS-BLED评分[高血压、肝肾功能不全、卒中、出血史或倾向、不稳定国际标准化比值(INR)、年龄≥65岁、药物或酒精]，HAS-BLED评分≥3表示出血风险高，但并不是抗凝禁忌。2017年亚太心律协会心房颤动卒中预防共识推荐HAS-BLED评分用于亚洲非瓣膜性心房颤动患者出血风险的预测[9]。

4 亚洲心房颤动患者的抗凝现状

2016年ESC心房颤动管理指南推荐，所有CHA2DS2-VASc积分>2分的男性、>3分的女性应考虑接受口服抗凝药物治疗，如无新型口服抗凝药(NOACs)的禁忌证，应首选NOACs，次选华法林。目前许多亚洲国家阿司匹林的使用非常普遍。一项来自2001—2008年台湾国立健康保险研究数据库研究表明接受华法林、阿司匹林或不治疗的心房颤动患者分别为16%、62%和22%[10]。GLORIA-AF前瞻性全球注册研究(一项纳入1 100例新诊断为卒中风险高危的非瓣膜性心房颤动患者，其中中国患者占67.1%)，Ⅰ期结果显示，49.6%的中国心房颤动患者单独使用阿司匹林，25.9%的患者没有抗血栓治疗[11]。2010—2013年香港新诊断为非瓣膜性心房颤动患者的实际数据也提示，61.1%患者单独使用阿司匹林[12]。一项对来自中国云南随机抽样2001—2012年的471 446例研究对象进行调查[13]，结果显示1 237例患有心房颤动，其中921例新诊断为心房颤动，总体抗血栓率为37.7%，其中仅有4.1%的患者应用华法林，32.3%的患者应用阿司匹林治疗，超过一半的患者未进行抗血栓治疗。2014年全球前瞻性抗凝注册研究——GARFIELD研究(一项纳入2009年12月—2011年10月的10 614例新诊断为非瓣膜性心房颤动患者，来自19个国家540个医疗机构，其中包括中国805例心房颤动患者，占总人数的7.6%)，中国亚组分析结果显示[14]，CHA2DS2-VASc≥2分的心房颤动卒中高危患者中仅有28.3%接受抗凝治疗，其中服用NOACs的患者占7.1%；还有达53.7%患者接受抗血小板治疗，此外18.1%未接受抗血栓治疗。2016年发表的一项北京地区666例老年非瓣膜性心房颤动患者的研究结果显示[15]，抗凝治疗率为24.2%，有45.8%的患者单一抗血小板治疗，22.2%的患者未进行任何抗血栓治疗。多项研究数据表明阿司匹林在亚洲人的卒中预防中无明显作用，各大指南及专家共识不推荐单独使用阿司匹林用于心房颤动的卒中预防。

5 口服抗凝药物在亚洲人群心房颤动患者抗凝治疗中的获益/风险相关研究

5.1 维生素K拮抗剂的应用

维生素K拮抗剂(VKAs)华法林，仍然是目前预防血栓栓塞的主要抗凝药物。对于非瓣膜性心房颤动患者，治疗的目标INR介于2.0～3.0，与安慰剂比较可使卒中风险降低64%，死亡率降低26%。由于华法林治疗窗窄、个体差异大、需监测INR、与各种药物-食物相互作用等相关局限性，导致华法林治疗率低，患者依从性差，即使应用抗凝达标率也低。一项纳入了46个国家的15 400例急诊科患者的前瞻性登记RE-LY试验心房颤动全球注册研究[7]结果显示，全球INR总体达标率为50.3%，在欧洲，INR值在2.0～3.0的比例最高(67%)，印度最低(35%)，而中国心房颤动患者INR达标率也仅为36%。来自中国心房颤动注册研究(CAFR)[16]纳入了1 461例非瓣膜性心房颤动患者，均为首次应用华法林，随访(426±232)d，结果显示3个月、6个月、1年内、2年内华法林停用率分别为22.1%、33.6%、44.4%、57.6%，尤其是无医疗保险或部分医疗保险的患者更为明显。

5.1.1 华法林个体剂量与基因多态性

一项纳入19个研究的VKORC1基因多态性与华法林日平均用量关系的荟萃分析[17]结果显示，VKORC1的基因多态性与个体间华法林剂量差异显著相关。亚洲人群VKORC1基因的多个单核苷酸位点基因多态性与欧美高加索人种存在显著差异，亚洲人群VKORC1 1173TT、-1639AA基因型较高加索人常见。VKORC1 单核苷酸位点基因多态性分析显示，VKORC1 1173CT和1173CC基因型心房颤动患者较1173TT基因型患者所需每日平均华法林用量高；VKORC1-1639GA和-1639GG基因型的心房颤动患者较-1639AA基因型患者所需每日平均华法林用量高。另一项关于中国汉族人群基因型与华法林平均用量关系的荟萃分析[18]结果显示，CYP2C9、CYP4F2、VKORC1 1173和VKORC1-1639基因型显著影响中国汉族心房颤动患者的华法林日平均用量，因此，推测亚洲人群与欧美人群相比，华法林用量及抗凝强度应相对降低；但目前中国心房颤动患者华法林抗凝治疗INR目标值的制定多基于国际指南推荐，针对老年人群，尤其是高龄老年心房颤动患者应用华法林抗凝强度及其最适宜INR目标值存在争议。多数指南推荐INR 2.0～3.0，《老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议(2016)》[19]推荐高龄(≥75岁)或HAS-BLED≥3分出血高危者INR 1.6～2.5，缺乏针对这一人群华法林抗凝强度及最适宜INR目标值的高质量大规模多中心随机对照研究。

5.1.2 华法林抗凝疗效评估

2017年亚太心脏节律协会心房颤动卒中预防共识[9]建议，SAMe-TT2R2评分可帮助预测在华法林治疗上表现良好并达到高治疗窗内时间百分比的患者(SAMe-TT2R2评分0～2分)或那些不太容易达到良好治疗窗内时间百分比的患者(SAMe-TT2R2得分>2分，标志着患者需严格监测INR水平及更频繁的临床评估，或考虑替代口服NOACs)[20-21]。SAMe-TT2R2评分包括：性别(女性)、年龄(<60岁)、既往病史(超过两种合并症)、治疗(应用相互作用药物，例如胺碘酮)、吸烟(近2年内)、人种(非白种人)。SAMe-TT2R2评分已在两个亚洲人群中得到验证，即香港人群[22]和新加坡人群[23]。SAMe-TT2R2评分可用于帮助预测华法林在亚洲人应用达标情况，协助决策选择口服抗凝药物(即VKAs或NOACs)。亚洲人在人种方面已得2分，因此在华法林应用达标遇到更大挑战。

5.2 亚洲人群与非亚洲人群NOACs的选择策略

5.2.1 亚洲心房颤动患者应用NOACs预防卒中具有优势

NOACs包括直接凝血酶抑制剂(达比加群酯)和Ⅹa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)，RE-LY、ROCKET-AF、J-ROCKET-AF、ARISTOTLE和ENGAGE-AF随机对照研究，其中8 928例亚洲患者(5 250例NOACs和3 678例VKAs)和64 033例非亚洲患者(37 800例NOACs和26 233例VKAs)，结果显示[6,24-25]，标准剂量NOACs可显著降低亚洲人群和非亚洲人群心房颤动患者卒中/全身性血栓栓塞事件，且亚洲人群下降幅度大于非亚洲人群(P=0.045)[标准剂量NOACs(达比加群150 mg、利伐沙班20 mg、依度沙班60 mg和阿哌沙班5 mg)；低剂量NOACs(达比加群110 mg、利伐沙班15 mg、依度沙班30 mg和阿哌沙班2.5 mg)]。亚洲和非亚洲人群心房颤动患者的全因死亡率均有所下降，但无显著差异(P=0.219)[26]。在亚洲人群中，与华法林相比，标准剂量的NOACs显著降低大出血、颅内出血(ICH)，胃肠道出血未增加。在非亚洲人群中，与华法林相比，标准剂量的NOACs显著降低ICH，但胃肠道出血增加。亚洲人群和非亚洲人群服用低剂量NOACs的胃肠道出血风险显著低于华法林，但无显著差异(P=0.460)[26]。

另一项Ruff等[27]报道的NOACs四项Ⅲ期临床试验荟萃分析NOACs(n=42 411)和华法林(n=29 272)结果与之一致，与华法林相比，NOACs显著减少卒中或全身性血栓栓塞事件19%，尤其是ICH。NOACs也显著降低全因死亡率，但增加胃肠道出血，NOACs严重出血的相对减少幅度大于华法林。这些数据表明应用NOACs预防亚洲心房颤动患者卒中具有优势。

5.2.2 标准剂量NOACs更适合亚洲心房颤动患者卒中预防

纳入了3 155例亚洲心房颤动患者应用NOACs的荟萃分析，比较应用标准剂量与低剂量NOACs的有效性及安全性的研究结果显示[28]，标准剂量与低剂量NOACs相比，卒中/全身性血栓栓塞及缺血性卒中风险显著降低，ICH和危及生命的大出血风险两种剂量大致相似。低剂量NOACs降低亚洲人群卒中/全身性血栓栓塞事件风险与华法林相似，出血少于华法林，但缺血性卒中明显增加[26]。因此，标准剂量的NOACs比低剂量NOACs更适合亚洲人群非瓣膜性心房颤动患者的卒中预防。

5.2.3 NOACs头对头荟萃分析及亚洲人群真实世界数据

第一个NOACs头对头比较的荟萃分析[29]结果显示，利伐沙班与达比加群同样有效，与华法林相比更能有效预防心房颤动患者的卒中与血栓栓塞风险。利伐沙班与达比加群相比，主要出血风险显著高于达比加群，全因死亡率和胃肠道出血也是如此。利伐沙班与华法林相比，主要出血风险相当，而消化道出血风险增加，但ICH风险降低。一项来自韩国[30]的真实世界数据(纳入了2014—2015年共11 611例CHA2DS2-VASc评分≥2非瓣膜性心房颤动高危患者，其中5 681例服用利伐沙班，3 741例服用达比加群，2 189例服用阿哌沙班及23 222例服用华法林)结果显示，与华法林相比，应用3种NOACs降低缺血性卒中风险结果相似，ICH和全因死亡风险更低。与华法林相比，达比加群和阿哌沙班与降低总死亡率和临床复合终点事件(缺血性卒中、ICH和全因死亡)风险相关，但利伐沙班并不显著。达比加群和阿哌沙班在预防ICH方面优于华法林，利伐沙班降低ICH风险与华法林相似。

6 小结

有抗凝治疗指征的亚洲心房颤动患者抗凝治疗率低。服用华法林抗凝治疗，其卒中/血栓栓塞的发生率均高于非亚洲人，且不易获得满意的效果。NOACs似乎更适合亚洲人群的心房颤动卒中预防；但尚缺乏中国大规模多中心的临床研究证据，且NOACs费用较高。无论选用何种抗凝药物，均应结合患者特点，权衡出血与栓塞风险，采取个体化原则，使患者抗凝治疗最大程度受益。