冠状动脉微循环障碍的机制及治疗再认识

赵艳茹 综述 綦海 李学奇 审校

(1.哈尔滨医科大学附属第四医院心内科，黑龙江哈尔滨150001；2.哈尔滨医科大学附属第二医院心内科，黑龙江哈尔滨150081)

冠心病是中国的常见病和多发病，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势，已成为威胁人类健康最严重的疾病之一。临床中，急性心肌梗死(AMI)患者虽早期实现了心肌再灌注,但仍有约35%的患者在冠状动脉介入和冠状动脉搭桥术后，即在心外膜梗死动脉开放后,并未实现心肌组织水平上的再灌注,生存率并未显著提高，其主要原因在于冠状动脉微循环障碍(coronary microvascular dysfunction,CMD)[1-2]。资料表明40%的冠心病患者有缺血性心绞痛，而冠状动脉造影无冠状动脉血管狭窄[3]。研究表明CMD是远期心血管事件的独立预测因子，与AMI的预后密切相关[4]。

1 冠状动脉微循环的组成和评估方法

冠状动脉系统包括三个部分：心外膜大血管(直径500 μm～5 mm)、前小动脉(直径100～500 μm)和小动脉(直径<100 μm)，前小动脉和小动脉组成冠状动脉微循环，被称为“冠状动脉微血管”，冠状动脉造影观察不到。即使冠状动脉较大血管狭窄不明显，但如果有微循环功能障碍(microvascular dysfunction,MVD)而造成微循环灌注不足，仍会出现临床上不良事件。CMD也叫微血管性心绞痛，在临床中主要表现为无复流、慢血流(Y 综合征)、X综合征等。

目前，在人体内尚无直接有效的检测技术来评价CMD，其评价方法包括侵入性和非侵入性两种，侵入性的方法包括冠状动脉造影的TIMI心肌灌注分级、冠状动脉血流储备(coronary flow reserve,CFR)、冠状动脉内多普勒导丝技术、微循环阻力指数等。非侵入性检查技术，其中包括经胸超声技术、心肌声学造影、正电子发射计算机断层(PET)、CT、心脏磁共振显像(CMR)、心电图ST段回落率等。目前临床上比较公认的评价微血管功能的是侵入性方法检测的CFR，认为CFR<2.0即存在微循环障碍。同时应用较多的是PET或CMR分析的心肌灌注储备(myocardial perfusion reserve,MPR)[5]。新近，有学者研究出一种新的评价指标——ATI评分(age,thrombotic burden and index of micro-circulatory resistance，ATI score)，用于预测AMI患者再灌注治疗后冠状动脉微血管的损伤程度，这个评分是基于患者的年龄、梗死相关动脉冠状动脉造影的血栓负荷程度以及支架前的微循环阻力指数，能一定程度地评价微循环的功能，其有望成为今后临床上预测CMD强有力的工具[6]。

2 CMD的可能机制

CMD发病机制复杂，尚不明确，总结最新的研究成果，考虑与以下几种机制有关[7]。

2.1 远端微栓塞与微血管内皮损伤

溶栓、经皮冠状动脉腔内血管成形术、冠状动脉内支架术以及其他冠状动脉介入性操作中的原位微血栓、粥样斑块碎片和血栓栓子等随血流阻塞远端微血管，导致远端微栓塞的发生。研究表明CMD可能与微血管内皮细胞损伤、内皮细胞凋亡密切相关。Zhang等[8]研究表明缺氧诱导的心肌微血管内皮细胞(cardiac microvascular endothelial cells,CMECs)凋亡是心肌缺血损伤的一个重要病理生理事件，而FOXO3a导致CMECs内氧自由基增加，诱导CMECs凋亡可能是心肌缺血损伤的机制之一。Lin等[9]研究表明糖尿病性的CMD的发病机制可能是由于Mst1过表达增加了CMECs凋亡，而Mst1敲除则降低了CMECs凋亡，从而保持了心脏微血管内皮的完整性，进而改善了糖尿病小鼠的心脏功能。Uchida等[10]的课题组研究表明Takotsubo心肌病的发生可能是由于儿茶酚胺引起了CMD，而其主要是由于冠状动脉微血管内皮细胞凋亡引起的。

2.2 缺血再灌注损伤

缺血损伤与再灌注损伤是Kloner 等首次描述的。电镜分析显示90 min的阻塞，随后再灌注，毛细血管发生严重的损害，内皮细胞突出、发泡明显阻断毛细血管管腔，内皮细胞间隙充满过多的血管内红细胞。缺血再灌注的发生可使白细胞聚集、黏附在血管内皮，阻塞微血管的管腔；激活的白细胞释放白三烯及血栓素等因子，导致毛细血管痉挛,引起血小板聚集在微血管内；再灌注出现后氧自由基等因子对微血管内皮的破坏使内皮抗凝功能受损，组织因子和暴露的内皮组织激活内、外源性凝血途径，生成凝血酶，促进纤维蛋白的形成，与活化的血小板在血管内皮损伤处聚集成团，形成微血栓。既往研究[11]表明在试验用犬的心肌缺血再灌注早期，观察到整个缺血区充满了用白细胞标记的心肌声学造影发现的炎症。用去除掉白细胞的血液进行再灌注动物实验，可明显降低冠状动脉的阻力，增加冠状动脉血流量，降低无复流的程度。

2.3 炎症因素

炎症和MVD是缺血性心脏病患者不良心血管预后的独立预测因子。Tong等[12]进行实验评估了炎症与MVD及心肌损伤之间的关系，实验采用微血管阻力指数对74例患者进行了冠状动脉微血管功能评估，通过比浊法测量了患者血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)，结果表明hs-CRP是MVD的显著预测因子，而MVD与心肌损伤相关，支持炎症和MVD在冠心病发生发展中的重要作用。类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和系统性硬化症等慢性炎症性类风湿性疾病是缺血性心脏病发生的重要危险因素。在这些患者中，即使无阻塞性心外膜冠状动脉疾病，炎症也会影响冠状动脉微血管功能，并促进心肌缺血和心血管事件的发展。Faccini等[13]研究表明无症状系统性硬化症患者早期即出现CFR下降，提示此类患者早期即存在微循环障碍，提示炎症因素在CMD方面发挥了重要作用。Vaccarino等[14]评估了268例无症状单卵双胞胎和双卵双胞胎，测定了患者的PET-CFR和血浆中炎症和内皮细胞活化的标志物，结果表明CFR较低的双胞胎具有较高的白细胞计数、增加的C反应蛋白、白介素-6和细胞间黏附分子-1。他们的研究表明即使在无症状的CFR降低受试者中，CMD也与全身炎症反应有关。

2.4 交感神经功能紊乱/微血管痉挛

冠状动脉造影结果正常的MVD患者，其发病的可能机制为心肌α2肾上腺素能受体激活能引起冠状动脉微血管收缩，导致心肌灌注减少，最终导致心肌缺血。临床中可抑制α受体以扩张心外膜血管和冠状动脉微血管，改善心肌缺血状况；但是否可将α受体-拮抗剂作为治疗微循环障碍的药物，其有效性目前仍存在争议[15]。

2.5 个体易感性

对CMD的个体易感性，可能与微循环的功能、结构和程度相关。Fedele等[16]对242例入选者进行基因多态性的研究发现，内皮型一氧化氮合酶、Kir6.2和Nav1.5的基因多态性与CMD密切相关。遗传因素可调节腺苷诱导的血管舒张，Vignali等[17]的研究表明，腺苷A2受体1976T.C多态性可能与CMD的较高患病率相关。此外， MYH15、VEGFA和NT5E基因可能与男性冠状动脉MVD的风险增加有关[18]。

3 CMD的防治

3.1 抗栓治疗

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂能选择性阻断血小板上相应受体，防止血管假性血友病因子、纤维蛋白原、纤维连接蛋白与激活的血小板结合，阻止血小板聚集，最终防止微血栓的形成。目前，临床上广泛应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂替罗非班来预防高风险的冠状动脉介入患者CMD的发生[19]。Lago等[20]对64例ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者行首次直接经皮冠脉介入术(PPCI)后90 min及24 h进行观察，发现与安慰剂相比，给予替罗非班明显减少无复流的发生率，减轻了无复流的严重程度。Zhu等[21]对453例STEMI患者进行观察发现，在PPCI之前静脉给予替罗非班能有效减少循环中血小板激活和炎症反应，明显改善心肌再灌注损伤，改善左室功能及6个月不良事件的发生率。

3.2 扩张血管

腺苷为一种嘌呤核苷，应用广泛，具有心脏效应，可迅速显著地扩张冠状动脉。腺苷经冠状动脉内直接注射，可有效减少进行性CMD的发生，并改善心脏的收缩功能，机制可能与抑制中性粒细胞迁移、保持内皮完整性、增强缺血预适应有关[22]。Kloner等[23]研究证实AMI患者应用腺苷进行扩张血管治疗能明显增加患者生存率，并减少心脏事件的发生及改善预后。

3.3 解痉治疗/钙拮抗剂

钙拮抗剂能减少微血管张力，减轻血管痉挛，因此潜在地改善CMD患者的CFR 或者 MPR。研究表明冠状动脉内注射方式给予维拉帕米，能有效改善冠状动脉血流，增加心肌组织灌注，改善左室重构，抑制心肌顿抑，有利于心功能恢复。Abdelaziz等[24]对STEMI患者进行PPCI时，冠状动脉内给予维拉帕米与冠状动脉内给予硝普钠相比可有效改善CMD，而且更好地改善了左室射血分数及有效地使心电图ST段回落。

3.4 他汀类药物

他汀类药物是心血管疾病治疗的主要药物，其有效作用不仅表现在降脂，其多效性更是有益于CMD的患者，包括减少炎症应激、保持内皮功能、减弱血管平滑肌细胞增殖及预防氧化应激、稳定斑块[25]。Zhang等[26]研究表明使用氟伐他汀90 d后可明显改善X综合征患者的胸痛症状、冠状动脉血流储备及心电图ST段，推测其可能与一氧化氮的升高和内皮素-1的降低有关。他汀类药物可能通过抗炎和抗动脉粥样硬化效应改善冠状动脉微循环功能。Eshtehardi等[27]研究了高剂量阿托伐他汀对西方人群微血管功能的影响，结果表明高剂量他汀类药物使冠状动脉粥样硬化斑块组成成分改变，斑块表型相应改变，冠状动脉微血管功能适度改善。

3.5 一氧化氮调节剂/5型磷酸二酯酶抑制剂

西地那非为特异性5型磷酸二酯酶(PDE-5)的选择性抑制药，为治疗阴茎勃起功能障碍的常见口服药物。西地那非能抑制环磷酸鸟苷的降解，研究表明其对CFR有一定的改善作用。Denardo等[28]对23例有缺血症状的无冠状动脉狭窄的女性进行了研究，结果表明口服100 mg 西地那非45 min后患者的CFR明显改善，尤其是对于CFR≤2.5的患者。PDE-5抑制剂或将为CMD的女性提供一个新的治疗策略；但新近也有学者在实验中通过CMR评估患者左心室形态和功能以及测量了患者的MPR而质疑PDE-5抑制剂西地那非/他达拉非治疗缺血性心脏病女性的疗效，并强调需进一步研究[29]。

3.6 新型药物尼可地尔

微血管阻力的增加引起MVD是造成心肌缺血的一个重要因素。尼可地尔化学名为N-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，是临床上第一个有硝酸酯样作用的ATP敏感性钾离子通道开放剂，可诱导一氧化氮的产生，导致冠状动脉微循环扩张，减少微血管阻力，可起到缺血预处理，减少再灌注损伤的作用。Chen等[30]评估了尼可地尔和山莨菪碱方案对接受PPCI的急性下壁心肌梗死(AIMI)患者无复流和心肌再灌注作用的影响。结果表明PPCI前冠状动脉内给予2 mg尼可地尔和2 mg山莨菪碱对手术后心肌再灌注损伤具有保护作用，尼可地尔与山莨菪碱的联合应用可有效改善AIMI行PPCI患者的无复流现象，有效维持心脏功能。

3.7 雌激素

可能有一定联系。 WISE研究证实低剂量激素使用12周后可明显改善CMD患者心绞痛症状、更年期症状和生活质量，但由于样本量有限，结果需进一步证实[31]。

3.8 中药

近些年来中医药在预防及治疗CMD方面显示出很好的应用前景。樊启财等[32]应用复方丹参滴丸联合抗血小板药物的研究表明治疗组的全血黏度、血小板黏附率均低于对照组，治疗组的再狭窄、支架内血栓及冠状动脉事件发生率较对照组低。研究也表明冠状动脉大血管开通后，由于微血管结构和功能被破坏而导致心肌组织灌注不良，中医属于络脉瘀阻，通心络胶囊具有益气、活血、通络之功效。刘彩芬等[33]实验证实通心络可抑制急性冠脉综合征患者外周血白细胞计数及hs-CRP的过度表达，说明通心络胶囊可能通过抑制炎症因子，稳定易损斑块，减轻动脉硬化发展，改善微循环障碍的作用。麝香保心丸为治疗冠心病的传统中药制剂，人工麝香、人工牛黄、人参提取物等为其主要药物成分，用于气滞血瘀、络脉闭阻型胸痹心痛，研究证实其可改善微血管内皮功能失调、抑制动脉壁炎症反应、抑制微血栓形成、稳定易损斑块、促进血管新生、扩张冠状动脉，最终达到防治CMD的目的[34]。

3.9 血栓抽吸装置

TAPAS研究表明在STEMI患者，与常规经皮冠脉介入术(PCI)组相比，血栓抽吸组1年后的心脏死亡率为3.6%，而常规PCI组为6.7%，有统计学差异，与常规PCI组相比，支架前行血栓抽吸能明显改善STEMI行PCI后患者的1年存活率[35]。

4 展望

综上所述，尽管过去的10年，从到急诊室至血管开通时间(door-to-balloon time，门-球时间)明显改善，而STEMI住院的死亡率实际上并未改变[36]。尽管进行早期有效的心外膜冠状动脉再通，但仍有1/3的STEMI患者发生严重的MVD[37]。冠状动脉微循环异常在冠心病研究中有重要意义，其防治成为近年来研究的热点。虽然多种药物及非药物手段可有效预防和治疗微循环障碍，然而，这些治疗手段尚缺乏有力的循证证据支持和进一步的深入评价。有关微循环障碍的发生机制未得出一致结论，尚需微循环工作者和临床专家的进一步研究和探索。