POEMS综合征合并Addison病一例

刘 杰 罗瑞静 彭 勇 王英杰 武宗琴 姜珠倩 李 淑 徐思嘉 曹 华

POEMS综合征是一组以多发性周围神经病和单克隆浆细胞增生为主要表现的临床症候群，临床较为罕见，因其临床表现复杂多样，误诊率较高。笔者报道1例伴发Addison病的POEMS综合征患者，旨在进一步提高临床医生对该病的认识。

1 临床资料

1.1 基本情况 患者，男，52岁。因皮肤色素沉着，四肢麻木伴全身乏力10个月于2017年1月20日收治上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科。2016年4月无明显诱因患者四肢皮肤出现色素沉着，进行性加重延及背部，伴四肢麻木、双眼睑水肿、全身乏力等，当地医院就诊，诊断高血压、肾功能不全， 2016年6月，患者体重进行性下降，乏力加重，查甲状腺功能示甲状腺功能减退，给予优甲乐口服，乏力无明显好转。2016年8月，出现发热，体温38.0～39.0℃，腹泻，消瘦再次至当地医院就诊，诊断：贫血、低蛋白血症、肾功能不全、电解质紊乱、甲减、四肢神经传导异常(感觉、运动神经纤维均受累)，给予左氧氟沙星抗感染后热退，但其余症状无明显好转。2016年11月至上海某三级医院就诊，停用所有药物，检验发现(1)ACTH升高8:00 128.9 pg/mL，皮质醇节律消失(血F8:00 226.3 nmol/L；16:00 251.2 nmol/L；24:00 196.0 nmol/L)。肾上腺增强CT未见明显异常，鞍区增强MRI：垂体MR未见明显占位。(2)心超示左房增大，三尖瓣轻度反流，肺动脉高压，心包积液，左室舒张功能减退。(3)腹部B超示脾肿大。诊断“Addison病”，给予醋酸可的松25 mg日1次，患者服药数日后颜面肿胀，自停药。2017年1月4日，至我院就诊。病程中，患者神清，近1年来体重降低近20 kg，排便不规律且粪便不成形，小便量少，睡眠可。既往高血压史，现无口服药，入院血压正常范围。甲状腺功能减退症现无口服药。否认肝炎、结核等传染病史。

1.2 体格检查 神志清，发育正常，营养消瘦，全身浅表淋巴结未及肿大，两肺呼吸音粗，右下肺呼吸音减弱，腹部平软，无压痛、反跳痛，移动性浊音(-)，右侧肋下可以触及脾脏，质稍韧，四肢麻木感，双上肢、双下肢浅感觉减弱。专科检查：额面、躯干、四肢见多发弥漫的色素沉着，掌指和趾端角化明显，双侧乳晕颜色均匀加深(图1a～d)。

a背部可见皮肤干燥、色素沉着；b乳头、乳晕颜色均匀加深；c、d四肢皮肤色素沉着，掌指和趾端角化明显，白甲

图1 a～d POEMS综合征患者临床照片

1.3 辅助检查 血常规：WBC 2.70×109/L(正常值(3.97～9.15)×109/L，以下括号内均为正常值)，RBC 3.15×1012/L(4.09～5.74×1012/L)，PLT 46×109/L(85～303×109/L)，Hb 96 g/L(131～172 g/L)；肾功能：肌酐144 μmol/L(62～115 μmol/L)、尿酸642 μmol/L(160～430 μmol/L)、尿素14 mmol/L(2.5～7.1 mmol/L)；电解质:钾5.18 mmol/L(3.50～5.10 mmol/L)，钙1.64 mmol/L(2.00～2.75 mmol/L)，磷1.66 mmol/L(0.80～1.60 mmol/L)； ACTH 124.95 pg/mL(7.0～65 pg/mL)；胰岛素样生长因子(IGF1)<25 ng/mL(87～238 ng/mL)；甲状腺功能：三典甲腺原氨酸(T3)0.43 nmol/L(0.89～2.44 nmol/L)，甲状腺素(T4)27.01 nmol/L(62.367～150.84 nmol/L)，游离三典甲腺原氨酸(FT3)<1.54 pmol/L(2.63～5.70 pmol/L)，游离甲状腺素(FT4)5.17 pmol/L(9.01～19.04 pmol/L)，促甲状腺素(TSH)33.3188 μIU/mL(0.3500～4.9400 μIU/mL)，甲状腺球蛋白抗体(TGAb)95.23 IU/mL(<4.11 IU/mL)，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)76.09 IU/mL(<5.61 IU/mL)；血清中检出M蛋白，为IgA、λ型，IgA 720 mg/dL(82～453 mg/dL)，轻链λ8.32 g/L(3.13～7.23 g/L)，尿液中未检出M蛋白，尿本周氏蛋白定性阴性；血、尿皮质醇水平正常，血糖、生长激素、性激素水平正常；IgG4正常范围；T-SPOT、Coombs试验阴性；胸水常规、生化、胸水找抗酸杆菌、胸水找脱落细胞未见明显异常。骨髓穿刺结果：骨髓增生活跃，粒系增生活跃，核左移，嗜酸粒细胞可见，未见异常浆细胞群体，未见免疫球蛋白轻链限制性表达。心超示肺动脉压力73 mmHg伴轻度三尖瓣关闭不全，右室偏大，少量心包积液。腹部B超示脾肿大。肺部CT示两肺感染，两侧胸腔积液，伴两下肺部分膨胀不全；纵膈内稍增大淋巴结显示。上腹部CT示肠系膜浑浊，可见多发渗出，双侧肾前筋膜增厚，肝周积液，肝囊肿，脾脏稍大，胰腺饱满，周围脂肪间隙欠清，腹膜后及肠系膜多发小淋巴结显示。盆腔CT示盆腔少许积液，双侧腹股沟小淋巴结显示。四肢神经传导：周围神经变性，下肢尤甚。PET-CT：1、左侧基底节点状钙化，右侧上额窦黏膜增厚考虑副鼻窦炎，考虑副鼻窦炎；2、双侧甲状腺结节，代谢增高，考虑炎性病变可能；3、双侧颈部，双侧腋窝多发淋巴结显示，部分代谢增高，考虑炎性病变可能；4、右肺上叶渗出，双侧胸腔积液，双肺下叶不张；5、心包积液；6、胃壁充盈欠佳，胃壁增厚，代谢轻度增高；7、肝脏多发囊肿，胆囊结石、胆囊炎；8、双侧肾上腺增粗，代谢轻度增高，考虑增生性可能；9、腹腔、盆腔积液，肠系膜密度增高，后腹膜多发淋巴结显示，代谢未见增高。骨髓穿刺病理：造血细胞增生活跃，见个别浆细胞。

1.4 诊断 POEMS综合征(polyneuropathy, organmegaly,endocrinopathy;M-protein, skin changes)：多神经病，器官肿大(脾肿大)、内分泌病(Addison病、甲减)、M蛋白、皮肤改变(皮肤色素沉着)。

1.5 治疗 入院后予泼尼松20 mg日1次口服治疗原发病，润肤、护胃抑酸、补钙、纠正电解质紊乱、碱化尿液、营养神经等支持治疗。经治疗患者皮肤干燥、色素沉着改善后出院，现随访中。

2 讨论

POEMS综合征是一种罕见的浆细胞疾病，由日本学者于1956年首次报道。其临床表现主要为多发性神经病(polyneuropathy)、脏器肿大(organomegaly)、M蛋白(M protein)、内分泌病(endocrinopathy)和皮肤改变(skin changes)。命名为POEMS综合征[1]。本病发病率男性高于女性，男女比例为2～3：1，发病年龄26～80岁，平均45岁[2,3]。

POEMS综合征的病因及发病机制目前尚不明确，可能与自身免疫、浆细胞瘤、血管通透性增加及微血管病变有关。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的过度生成在POEMS综合征的发生、发展中发挥重要作用，其主要作用为促进血管生成和改变微血管密度[4]。VEGF水平升高可能与POEMS综合征患者神经病变、脏器肿大、水肿、皮肤血管瘤及骨硬化等症状相关，且其水平与疾病严重程度呈正相关[5]。此外，前炎性细胞因子如白介素 1β(IL-1β)、IL-6、肿瘤坏死因子α等的过度表达可能在POEMS综合征的发生中也具有关键作用[6]。

早期诊断对于POEMS病人降低发病率以及提高生存率是及其重要的，POEMS综合征的诊断标准是由Dispenzieri等[7]提出，2项主要诊断标准包括多发性神经病变和单克隆浆细胞异常增殖。7项次要标准为硬化性骨病、Castleman病、脏器肿大(包括肝、脾、淋巴结)、水负荷过多(外周水肿、胸腹腔积液等)、内分泌失调、皮肤损伤和视神经乳头水肿。符合2项主要标准和至少1项次要标准可明确诊断为POEMS综合征。本例中年男性患者，早期表现主要为全身皮肤黏膜色素沉着、乏力、食欲减退、体重下降，促肾上腺皮质激素升高，皮质醇节律消失，外院诊断Addison病，即原发性慢性肾上腺皮质功能减退症，是一种内分泌失调的疾病，由于自身免疫、结核菌、真菌感染、肿瘤或白血病等原因破坏双侧肾上腺的绝大部分，引起的肾上腺皮质激素分泌不足所致的疾病[8]。Addison病和POEMS综合征之间有交叉[9]。随着疾病的发展，患者出现四肢麻木感，肌电图示周围神经变性，下肢尤甚，脾肿大、多处淋巴结肿大，男性乳晕发育，颜色均匀加深，甲状腺功能减低，多浆膜腔积液(胸腔、盆腔、心包)，免疫固定电泳发现M蛋白，呈IgA、λ型，背部四肢皮肤干燥、色素沉着进行性加重，掌趾和指端角化明显，符合POEMS综合征诊断标准。本例患者皮肤改变以色素沉着为主，同时存在皮肤干燥、掌趾和指端角化、白甲、乳晕颜色加深等多种损害。文献报道POEMS综合征皮肤改变的发生率(50%～90%)仅次于多发性周围神经病变，局灶/全身性色素过度沉着最常见[10]。其他皮肤改变有多毛症、白甲、硬皮样病变、雷诺现象、手足发绀、发红或杵状指等对本病诊断亦有重要意义[11]。

POEMS综合征临床表现错综复杂，需与慢性格林巴利综合征、多发性骨髓瘤、结核性多浆膜腔积液、肝硬化合并腹腔积液、甲状腺功能减退、肾上腺功能减退、结缔组织病等疾病相鉴别。

对于POEMS综合征，目前无标准的治疗方案。主要采用支持治疗、免疫干预、局部放射治疗、自体外周血干细胞移植、细胞因子拮抗剂、血浆置换等治疗[12]，但由于POEMS综合征涉及多个系统，可能同时合并有不同类型的其他疾病，故而不同患者的治疗应该是建立在准确的系统性评估的基础上而建立的个体化治疗方案。

POEMS综合征总体预后不良，本病的中位生存期仅5～7年[13，14]。神经病变的不断恶化是常见结局和死因。POEMS综合征如能早期诊断并立即给予治疗，可显著改善患者预后，避免疾病发展至后期不可逆阶段[15，16]，所以临床医生需提高对于本病的认识，认真分析病情，完整搜集临床资料，全面系统检查，必要时多学科会诊。

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