西格列汀治疗口服单一降糖药物控制不良的2型糖尿病患者的疗效观察

王　跃, 刘绪宏

(武警江苏省总队医院 内三科, 江苏 扬州, 225000)

糖尿病是一种以糖代谢紊乱为主要特征的代谢性疾病，是社区常见慢性病。中国成人糖尿病发病率为11%～12%, 2型糖尿病占90%。近年来，因人口老龄化、肥胖患者增多、饮食结构改变，2型糖尿病发病率呈快速上升趋势[1]。糖尿病并发症多，是老年人丧失劳动能力、行走能力的主要病因, Meta分析[2]显示其还与消化系统恶性肿瘤关系密切，糖尿病与大血管病变，如高血压、心脑血管事件关系密切，对于手术患者而言，还会增加切口感染、住院并发症发生风险，在急诊低血糖昏迷者占昏迷患者总数的5%～10%。全球糖尿病人数增长的速度大大超过预期[3-4]，控制血糖、防治并发症、减轻高血糖损害是糖尿病管理的基本目标。药物是糖尿病治疗的主要方法，目前可供选择的药物较多，主要药物包括胰岛素促泌剂、双胍类药物、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物等，对于病程较短的患者，有部分选择单一口服药物治疗患者血糖控制并不理想[5-6]。西格列汀是一种新型DPP-4抑制剂[7-8], 本研究以2015年7月—2016年8月医院收治的2型糖尿病患者150例作为研究对象，评价西格列汀联合治疗的疗效与安全性，现报告如下。

1　资料与方法

1.1　一般资料

选取2015年7月—2016年8月医院内分泌科收治的2型糖尿病患者。纳入标准: ① 糖尿病参照WHO标准诊断为2型糖尿病，并发症参照《中国2型糖尿病防治指南》诊断; ② 非初治，病程≥6个月，既往单一口服药物疗效不佳，单一口服药物持续8周及以上; ③ 一般状况尚可; ④ 知情同意。排除标准: ① 合并其他重大疾病，如慢性心力衰竭; ② 存在DPP-4抑制剂禁忌证; ③ 难以获得随访; ④ 严重的并发症，如酮症、糖尿病足溃疡、低血糖休克; ⑤ 认知精神障碍; ⑥ 拒绝参与研究; ⑦ 其他疾病急性期，如上呼吸道感染; ⑧ 参与其他研究，如社区慢性病管理研究; ⑨ 酗酒; ⑩ 其他免疫代谢疾病。退出标准: ① 严重不良反应; ② 未获得随访; ③ 医师要求终止研究; ④ 违反科学实验原则; ⑤ 使用计划外的药物。共入选对象150例，采用黑箱摸球法分组，每收集2例符合纳入排除标准的对象，则进行分组。在黑箱中有白色、黑色同体积重量的小球各1个，采用放回式摸球法，其中摸到黑色小球的患者73例纳入对照组，白色小球的患者77例纳入观察组。对照组73例，其中男43例，女30例，年龄45～72岁，平均(59.6±6.8)岁; 糖尿病病程2～7年，平均(4.1±1.2)年。并发症发生情况: 周围神经病变43例，糖尿病足但无溃疡形成10例，眼底病变14例; 合并症: 高血压49例，血脂代谢紊乱47例，慢性支气管炎11例，呼吸暂停综合征34例，高尿酸血症43例; 吸烟23例，饮酒史14例; 有心脑血管事件病史、低血糖休克病史8例; 每周运动时间在(2.4±1.1) h; 目前用药品种: 二甲双胍28例，格列美脲21例，阿卡波糖24例; 糖化血红蛋白(HbA1c)为(8.34±0.43)%, 持续用药时间(3.1±1.6)个月。观察组77例，其中男44例，女33例，年龄48～74岁，平均(59.1±6.5)岁; 糖尿病病程1～7年，平均(4.0±1.5)年; 并发症发生情况: 周围神经病变44例，糖尿病足但无溃疡形成12例，眼底病变15例; 合并症: 高血压50例，血脂代谢紊乱50例，慢性支气管炎13例，呼吸暂停综合征36例，高尿酸血症44例; 吸烟25例，饮酒史15例; 有心脑血管事件病史、低血糖休克病史10例; 每周运动时间在(2.6±1.0) h; 目前用药品种: 二甲双胍34例，格列美脲20例，阿卡波糖23例; HbA1c(8.15±0.54)%, 持续用药时间(5.1±1.6)个月; 有心脑血管事件病史8例。2组对象年龄、性别、病程、并发症发生情况、合并症、吸烟饮酒情况、病史、每周运动时间、目前用药品种、HbA1c水平、持续用药时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2　方法

对照组: 采用单一口服药物，盐酸二甲双胍0.5 g/片, 1片/d, 或格列美脲1 mg/片, 1次/d, 饭前15～30 min口服，或阿卡波糖150 mg/d, 三餐前嚼服。同时医嘱加强饮食、运动管理，每周确保3～5 h的运动，中等强度，心率在基础值上升高到30%～50%, 推荐慢跑，时间在三餐后血糖峰值出现前15 min开始，持续40 min左右。低血糖指数、膳食，高膳食纤维，控制血脂。同时口服安慰剂，用法与观察组同。观察组: 在对照组基础上，将安慰剂替换为西格列汀，联合磷酸西格列汀，每日100 mg, 1次/d，晨服，持续10周。

1.3　观察指标

观察组与对照组患者退出情况。2组患者治疗前后的体质量指数(BMI)、空腹血糖(FPG)、HbA1c、胰岛素敏感指数(HOMA-IR)、胰岛β细胞功能(HOMA-β)、C反应蛋白(CRP)、多伦多临床评分系统(TCSS)评价周围神经症状。不良反应发生例数，糖化血红蛋白控制率。

1.4　判断标准

所有入选对象均严格测定身高、体质量，并计算BMI; HbA1c<7.2%; 胰岛素抵抗指数=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5，胰岛素抵抗指数>2.69时判定为有胰岛素抵抗; 胰岛素β细胞功能指数=20×空腹胰岛素值/空腹血糖值-3.5; 嘱受试者隔夜禁食和禁降糖药物12 h, 晨起空腹抽取肘静脉血5 mL, 用于检测血清CRP及FPG; 按照Perkins等的分级标准，TCSS评分≥6分提示糖尿病周围神经病变发生可能。

1.5　统计学处理

2　结　果

2.1　指标变化情况

观察组完成研究73例，对照组70例。治疗后，观察组与对照组FPG、HbA1c、CRP、TCSS评分低于治疗前, 2组HOMA-β高于治疗前，观察组HOMA-IR低于同组治疗前、对照组，观察组HbA1c、CRP、TCSS评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1　2组治疗前后BMI、实验室指标、TCSS评分对比

与治疗前相比, *P<0.05; 与观察组相比, #P<0.05。

2.2　不良反应、HbA1c以及危险因素控制情况

观察组血糖控制率为79.45%(58/73), 显著高于对照组的58.57%(41/70)(P<0.05)。观察组不良反应发生率为1.37%(1/73)，与对照组的0%比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3　讨　论

从本次研究来看，相较于单独应用口服药物治疗效果不佳，联合使用西格列汀可增进疗效。研究中，观察组血糖控制率为79.45%，显著高于对照组57.14% (P<0.05)。一项西格列汀联合其他降糖药物治疗2型糖尿病的疗效与安全性Meta分析显示，联合治疗可降低HbA1c水平[WMD=-0.23，95%CI(0.40, -0.06),P<0.05][5]。本次研究显示，联合治疗HbA1c控制率上升了约30%，指标水平下降0.77%，高于Meta分析，这可能与纳入对象为单一口服药物HbA1c控制不佳有关。需注意的是，此项Meta分析也显示联合用药可降低BMI水平[WMD=-1.67, 95%CI(-2.02, 1.32)，P<0.05)], 本次研究未得出类似的结论，治疗后观察组BMI(24.46±2.15) kg/m2, 与对照组(25.16±2.17) kg/m2无显著差异，可能与纳入标准、用药类型与随访时间、调查研究例数差异有关。另外一项针对西格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病的Meta分析显示，联合用药可降低FPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR水平，同时低血糖发生率显著下降[9]。提示低血糖、BMI上升可能与二甲双胍的关系更为密切，联合用药通过降低二甲双胍的剂量，从而避免BMI上升，使降糖效果更为平稳，降低低血糖发生风险。

研究显示，联合用药确实可降低HOMA-IR水平，观察组治疗后HOMA-IR为(0.63±0.15)，显著低于治疗前(0.81±0.38)、对照组(0.85±0.24)(P<0.05), 提示西格列汀可能通过降低胰岛素敏感性发挥作用。双胍类药物是治疗2型糖尿病特别是肥胖患者的首选药物，特别适合饮食控制无效、对胰岛素抵抗无效者的患者，还有直接或间接预防肿瘤效果，但降糖效果可能并不稳定[10]。糖尿病是一种多因性疾病，这是单一口服药物部分患者疗效不佳的主要原因[11]。西格列汀是一种DPP-4抑制剂[12-13], 其通过选择性抑制DPP-4活性，阻止GLP-1降解失活，延长GLP-1半衰期，通过增加血清中的生理性活性GLP-1水平延长其作用时间，从而发挥降糖作用[14]。大量研究显示，其还可影响单核细胞聚集于趋化作用、抑制巨噬细胞分化与活化、抑制泡沫细胞形成、改善血管内皮功能、减轻炎症反应等途径起到心血管保护作用，且这种作用独立于降糖作用之外。一项Meta分析[15]显示二肽基肽酶-4抑制剂可降低2型糖尿病患者心血管事件和急性冠脉综合征发生率，但需要持续用药≥52周才可发挥作用。本研究显示，相较于对照组，联合西格列汀的患者CRP、TCSS评分显著下降，CRP、TCSS评分低于对照组(P<0.05)，提示联合西格列汀确实有助于减轻组织损伤、控制炎症，保护周围神经功能，血压的控制对于心脑血管事件的预防有积极意义[16-18]。

综上所述，西格列汀联合治疗单一口服药治疗效果不佳的2型糖尿病，可增进疗效，有助于危险因素控制，提高血糖控制效果，但不会增加不良反应发生风险，对于血脂代谢紊乱者，还应联合其他治疗、干预措施。

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