266例胃肠胰神经内分泌肿瘤临床特征及预后分析

弋东敏， 肖 伟， 周胜理， 李杜鹃， 张炳勇， 李 健

河南省人民医院 1.消化内科； 2.病理科，河南 郑州 450003

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)是一类少见的、起源于干细胞且具有神经内分泌标记物，能够产生生物活性胺和/或多肽激素的异质性肿瘤。美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库(SEER)数据显示[1]，相比其他恶性肿瘤，NENs发病率在近40年明显上升约6.4倍，其中胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms, GEP-NENs)占65%～75%[2]。近年来，国内对GEP-NENs报道逐渐增多，数据显示，GEP-NENs发病率呈逐渐上升趋势[3]，但目前仍缺乏全面的系统性调查及研究数据。GEP-NENs临床表现复杂多样，加上临床医师对本病认识不充分，导致本病误诊率高。本文回顾性分析266例GEP-NENs患者临床资料，筛选出影响肿瘤转移和预后的危险因素，旨在进一步提高对本病认识及早期诊断率。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2012年3月至2017年4月河南省人民医院收治且病理确诊为GEP-NENs的266例患者作为研究对象，收集其临床资料。男165例，女101例，男女比例为1.6∶1，发病年龄(54.9±13.8)岁(23～91岁)。本研究经河南省人民医院伦理委员会审核批准。

1.2研究方法根据2010年WHO制定的NENs命名、分类标准[4]，回顾性分析患者性别、年龄、发病部位、临床表现、辅助检查、病理及治疗措施。根据病理组织学Ki-67阳性指数进行肿瘤分级(G1：≤2%，G2：3%～20%，G3：>20%)。制定随访表，电话随访并记录患者的生活质量及生存状态(复发、转移或死亡)，并对数据进行统计，截止日期为2017年11月，随访间隔时间为3个月。

2 结果

2.1临床表现266例GEP-NENs患者中无功能性NENs最多，共234例(88.0%)，临床表现复杂多样，且无特异性，肿瘤的原发部位及管壁浸润深度各不相同。腹痛、腹胀(114例，42.9%)最常见，其次为大便习惯改变(36例，13.5%)、消化不良(21例，7.9%)、吞咽不适或困难(19例，7.1%)、黄疸(13例，4.9%)、消化道出血(7例，2.6%)。24例于常规体检中发现。32例(12.0%)为功能性NENs，均无类癌综合征表现，为发生于胰腺的胰岛素瘤，临床可见典型的低血糖症状。

2.2辅助检查消化内镜和超声内镜是发现胃肠NENs病变的主要检查手段。消化内镜检出率为98.3%(171/174)，表现为黏膜溃疡、息肉、隆起等。超声内镜82例，均表现为椭圆形低回声区，边界欠清，与黏膜深层和/或黏膜下层连续，表面黏膜同周边。腹部超声主要用于肝胆胰腺病变检查，检出率为77.4%(48/62)，其中胰腺病变检出率53.2%(33/62)，表现为类圆形低回声团块。上消化道造影31例，病变检出率为83.9%(26/31)，表现为黏膜充盈缺损或隆起。CT、MRI表现为局部占位、壁增厚，增强后动脉期可见强化，其检出率分别为84.9%(163/192)和88.4%(38/43)。4例行PET-CT，其中3例检出病变，表现为代谢率异常升高(见表1)。

表1 266例GEP-NENs患者影像学、内镜及免疫组化特征Tab 1 Characteristics of image, endoscopy and immunohisto-chemistry in 266 patients with GEP-NENs

注：NET：神经内分泌瘤(neumendocrine tumor)；NEC：神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma)；MANEC：混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma)。

2.3病理特征266例患者均经手术或活检获得组织病理学诊断。病灶的原发部位见图1，胰腺(71例，26.7%)是最常见的发病部位，其次为直肠65例(24.4%)和胃65例(24.4%)。病理报告内容包括GEP-NENs的分类、分级(见图2A～2C)、免疫组化(见图2D～2F)、肿瘤直径、浸润深度、局部淋巴结转移及周围组织侵犯情况等(见表1)。239例记录了肿瘤的大小，直径为0.2～9.0 cm。266例患者中，发生同期远处转移者41例(15.4%)，其中肝27例、腹腔3例，胰腺3例，门静脉2例，脾1例，肝、腹腔2例，肝、肺1例，肝、骨1例，纵隔、腹腔和肺多处转移1例。随访期间出现远处转移23例(8.6%)，其中肝11例，肝、腹腔3例，骨3例，腹腔2例，胰腺1例，肺、纵膈1例，肝、腹腔、骨多处转移1例，肝、脑、腹腔多处转移1例。肝脏(47例，17.7%)是最常见的远处转移部位，其次是腹腔(13例，4.9%)。

266例GEP-NENs患者中，不同的原发部位其病理分级分布有所不同(见图3)，其中21例食管和10例胆道NENs均为G3级，大多数胃NENs(67.7%，44/65)为G3级；大多数胰腺(84.5%，60/71)、直肠(96.9%，63/65)、十二指肠(71.4%，15/21)及阑尾(75.0%,3/4)为NET G1或G2级。

图1 266例GEP-NENs患者的原发部位分布Fig 1 Distribution of the primary anatomic sites of patients with GEP-NENs

图2 不同病理分级的镜下特点(A、B、C)(HE 100×)及免疫组织化学染色(D、E、F)(100×)A：G1；B：G2；C：G3；D：CgA(+)；E：Syn(+)；F：AE1/AE3(+) Fig 2 Microscopic features of different pathological grades (A, B, C) (HE staining, 100×) and immunohistochemical staining (D, E, F)A: G1; B: G2; C: G3; D: CgA(+); E: Syn(+); F: AE1/AE3(+)

图3 266例GEP-NENs患者的病理分级分布Fig 3 Distribution of pathological grades of patients with GEP-NENs

单因素Logistic分析显示，除发病部位以外，患者性别、年龄及肿瘤大小、分级和分类与转移相关(P<0.05)(见表2)。多因素Logistic回归分析进一步显示，肿瘤的分级、分类及肿瘤直径是预测肿瘤发生转移的独立危险因素(P<0.05)(见表3)。

2.4治疗266例GEP-NENs患者中，外科手术治疗159例(59.8%，159/266)，其中根治性手术155例，姑息性手术4例。内镜下微创手术80例(30.1%，80/266),包括ESD和EMR，其中直肠56例(70.0%，56/80)、胃14例(17.5%，14/80)、十二指肠10例(12.5%，10/80)。35例外科手术后和16例晚期未行手术的患者接受化疗，以顺铂联合依托泊苷或多西他赛为主。23例于术中或单纯碘粒子植入治疗。6例因经济原因仅给予支持治疗。1例胰腺伴肝转移行肝动脉栓塞术。

2.5随访及预后235例(88.3%，235/266)GEP-NENs患者成功随访，随访时间为疾病确诊至2017年11月，为6～67个月。随访期间，235例患者中，共44例死亡，其中G1级无死亡，G2级死亡4例(1例因术中大量失血死亡，3例因发生远处转移死亡)，G3级死亡40例,且均死于本病恶化或复发转移。由于随访时间短及NET死亡数极少，无法准确获得总体的中位生存时间。Kaplan-Meier法评估266例GEP-NENs患者的1、3、5年总体累积生存率分别为87.4%、79.7%、65.2%。单因素Log-rank检验分析显示，患者的年龄、肿瘤发病部位、大小、分级、脉管/神经侵犯、远处转移与GEP-NENs患者预后显著相关(P<0.05)；性别与GEP-NENs患者预后无明显相关性(P=0.054)(见表4)。进一步COX回归分析，年龄(HR=4.170，95%CI：1.253～13.874)及转移(HR=12.014，95%CI：1.155～124.961)是评估GEP-NENs患者预后的独立危险因素(见表5)。

3 讨论

GEP-NENs在临床上虽然少见，但在消化系统肿瘤中位居第二，且发病率在近年来呈逐渐上升趋势[1,5]。目前国内关于GEP-NENs的报道多为小样本研究，缺乏大型的流行病学调查。本研究266例GEP-NENs患者中，男女比例为1.6∶1，男性多见，与国内文献报道基本一致[3]，但来自美国SEER的流行病学数据显示[1]，女性发病高于男性，这可能与地区、种族以及本研究样本量小有关，有待国内学者扩大样本量进一步研究。GEP-NENs可发生于消化系统的任何部位，但其最常见的发病部位，不同国家的数据报道存在差异。欧美国家以小肠、直肠、胰腺最常见[1，6]，而来自韩国、日本及国内研究数据显示[7-9]，直肠和胰腺为最常见发病部位，而小肠所占比例<10.0%。本研究266例患者中，排在前3位的是胰腺、直肠和胃，分别占26.7%、24.4%和24.4%，而小肠所占比例很低(1.1%)，与亚太地区的报道基本相符，与西方的数据明显不同，这可能与种族、地区有关。

表2 影响266例GEP-NENs患者转移的单因素分析

表3 影响266例GEP-NENs患者转移的多因素Logistic回归分析Tab 3 Multivariate logistic regression analysis of metastasis-related risk factors for 266 patients with GEP-NENs

表4 影响266例GEP-NENs患者生存时间的单因素分析

续表4

表5 影响266例GEP-NENs患者预后的COX比例风险模型分析

GEP-NENs根据肿瘤有无特异性激素分泌及引起的相关临床特征性表现，可分为功能性和无功能性[10]。本研究中，无功能性GEP-NENs占多数，临床表现多样且无特异性，可误诊或延长本病诊治时间。功能性GEP-NENs共32例，均为胰岛细胞瘤，表现为低血糖相关症状。本研究中无1例表现为类癌综合征，此与国内数据报道一致[11-12]；而西方国家报道类癌的发生率为23%～40%[13]，可能与西方国家GEP-NENs好发于空回肠有关。上述数据表明，功能性GEP-NENs主要发生于胰腺，无功能性仍以胃肠道为主。

早期无功能性GEP-NENs临床表现缺乏特异性，影像学和内镜检查是主要的诊断手段。CT、MRI、B超和EUS等可提供67.9%～89.2%的病灶检出率[14]，但特异性相对较差，常用于疾病的鉴别、进展情况和预后的评估。胃肠道NENs内镜下缺乏特异性表现，但通过内镜可获得直观的占位性病变，本研究中经内镜检出胃肠道NENs占98.3%。EUS可判断肿瘤浸润深度，以及与周围组织、邻近血管的关系，评估内镜下微创手术的可行性。生长抑素受体显像和PET-CT均具有较高灵敏度和特异度，但生长抑素受体显像对于直径<1 cm肿瘤的漏诊率达50%，18F-FDG标记的PET-CT对分化好的肿瘤敏感性低[15]。因此，需要联合应用上述检查以协助诊疗。GEP-NENs的确诊依赖于病理。CgA、Syn是最常用的肿瘤标记物，有文献[16]报道，CgA阳性率70.6%，Syn阳性率94.1%，70%～90%的GEP-NENs可出现CgA、Syn的升高。本研究中CgA阳性率66.5%、Syn阳性率98.5%，与文献报道一致。

文献[17]显示，GEP-NENs的发病部位与病理分级存在一定的关联。大部分原发于食管及胆囊的肿瘤为分化差的NEC，而原发于胃、肠和胰腺的多为分化良好的NET(G1或G2)[18-21]。但是相比其他胃肠道部位，结肠NENs中分化差的NEC更常见。本研究中，原发于胆系和食管NENs均为分化差的NEC，原发于胰腺和直肠多为分化良好的NET。

本研究中，GEP-NENs远处转移发生率为24.0%，与国内数据报道(10.4%～23.0%)基本一致[22-24]，但低于欧美国家报道的数据，其发生率高达44.0%[25-26]。肝脏是转移性肿瘤最常见的部位，在临床上发现肝占位病变时需警惕GEP-NENs可能。单因素分析显示，GEP-NENs是否转移与患者的性别、年龄、肿瘤原发部位、肿瘤大小、分级和分类均有关。进一步多因素Logistic回归分析显示，肿瘤大小、分级和分类是评估肿瘤发生转移的独立预测因子。另外，本研究中胰腺NENs的转移率为25.3%，明显低于国外的数据报道(69.2%)[27]。这可能与以下两方面有关：第一，无功能性胰腺NENs缺乏特异性症状导致早期诊断率低和部分漏诊；第二，样本量差异所致。

目前,国内关于GEP-NENs治疗方案的选择仍然存在很多争议。手术切除是GEP-NENs治疗的首选方法，即使发生淋巴结或远处转移，也应尽可能切除原发灶、转移灶及清扫淋巴结。本研究中共239例行手术治疗，手术方式包括根治术手术、姑息手术和微创内镜。化疗是不能手术、低分化或转移性GEP-NENs的首选治疗选择。顺铂联合依托泊苷是目前GEP-NENs使用最广泛的化疗方案[28]。其他治疗方法包括生物治疗、靶向治疗和肽受体放射性同位素治疗，可延长患者的生存时间[16]。本研究中共51例接受了化疗，主要化疗方案为顺铂联合依托泊苷或多西他赛。GEP-NENs具有潜在的恶性可能，应长期随访[16]。本研究中患者5年累积生存率为65.2%，与欧美统计数据一致(50%～75%)[25，29]。单因素分析发现，年龄>55岁、肿瘤直径>2 cm、病理分级G3、胃NENs、肿瘤转移及脉管/神经侵犯与GEP-NENs患者预后显著相关。多因素COX回归分析发现，年龄及转移是GEP-NENs预后差的独立危险因素。

综上所述，GEP-NENs以胰腺NENs最为常见，且功能性以胰岛细胞瘤多见。无功能性GEP-NENs早期症状隐匿，易造成漏诊、误诊，延长确诊周期。食管和胆系NENs多为G3级、肿瘤分级和肿瘤大小是预测转移的独立危险因素，年龄>50岁及发生转移可明显缩短患者的生存时间。因此，提高临床医师对本病临床特征、影像学以及消化内镜作为胃肠NENs早期筛查手段的进一步认识，有助于早期诊断，改善患者的预后。

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