奥利司他对超重或肥胖的初发2型糖尿病患者胰岛素抵抗的影响

陆新

有研究表明, 肥胖会增加代谢和心血管疾病的发病风险, 包括T2DM和HOMA-IR等。T2DM发病的因素可分为遗传因素和环境因素, 研究证实, 肥胖是HOMA-IR和高血糖的独立危险因素［1］, 是T2DM发病的影响最大的环境因素。肥胖通过脂肪组织来调节代谢, 脂肪组织目前被看作是机体最活跃的内分泌器官之一, 它同时也是导致 HOMA-IR发生的重要部位, 在HOMA-IR的产生中起重要作用［2］。脂肪组织分为内脏脂肪组织和皮下脂肪组织。肥胖可直接导致HOMA-IR, 然而这种风险主要是因为患者的内脏脂肪和(或)腹部脂肪增加［3］。有研究发现, 在T2DM患者的体内, 仍然有产生胰岛素的能力, 部分患者体内的胰岛素甚至有过多的现象, 但是由于患者体内胰岛素的敏感性较差, 因此出现了胰岛素相对缺乏的情况［4］。而对于肥胖T2DM患者来说, 控制血糖的同时对患者的PBF进行控制, 可以很好的增加患者体内胰岛素的敏感性［5］。本研究的目的是通过观察对超重或肥胖的新发T2DM患者服用奥利司他减重以后对HOMA-IR以及对患者血糖、血脂、PBF等的影响, 同时观察奥利司他对于新发T2DM患者减重以后是否减轻或逆转超重或肥胖的T2DM的病程。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月～2017年4月本科门诊和病房收治的超重或肥胖的初发T2DM患者64例, 根据就诊的单双日分为观察组(33例)和对照组(31例)。观察组中男22例,女11例；年龄28～65岁, 平均年龄(41.2±12.5)岁；病程0～1年,平均病程(0.7±0.4)年。对照组中男21例, 女 10例；年龄29～64岁, 平均年龄(40.9±11.8)岁；病程0～1年, 平均病程(0.6±0.5)年。入组患者的BMI＞25 kg/m2。两组患者的一般资料比较, 差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。入选患者需同时符合下列标准：①18～65岁的男性及女性超重或肥胖症患者, 25 kg/m2≤BMI＜40 kg/m2；②新诊断为T2DM的患者(病期≤1年)且尚未使用过降糖药物治疗, FPG≥7.0 mmol/L及(或)2 h PG ≥11.1 mmol/L；③HbA1c≥7.0%, 但≤ 9.0%；④无心、肝、肾以及其他内分泌疾病史, 无消化性溃疡及慢性肠炎等病史。所有入选患者均日常使用智能手机, 能正常使用微信。排除标准：①TG＞4.5 mmol/L；②FPG＞11.1 mmol/L；③肝功能转氨酶大于正常2倍以上；④研究开始前3个月内体重下降＞4 kg者；⑤有心肝肾及其他内分泌疾病史；⑥精神异常者；⑦滥用轻泻药者。只要出现上述其中1项者即可排除。

1.2 方法 两组均进行低热量饮食指导［基础代谢率(BMR)×1.3-400 kcal, 其中PBF比例约为25%～30%］和运动指导。观察组患者同时给予奥利司他(杭州中美华东制药有限公司, 国药准字H20100190)治疗, 1粒/次, 3次/d, 每天进餐时服用, 每粒药品含奥利司他120 mg, 营养师指导患者合理饮食, 患者不良反应主要为轻中度的胃肠道症状, 如油性斑点便、带便性胃肠排气、大便紧迫感、脂性便、腹痛或腹部不适、恶心等, 症状轻, 可接受, 这些不良反应通常是轻度和一过性的, 多在用药的初期表现明显, 随用药时间延长, 一般2～4周胃肠道耐受以后上述症状逐渐消失。对照组未使用任何药物。两组分别建立微信群, 群里每例患者可以发言, 每天推送一些饮食和锻炼方法的科普知识, 患者微信随访1次/周, 随访内容包括每日三餐的饮食询问及指导,每日锻炼的时间及运动强度, 至少要求患者10000步/d的计数等。治疗周期为12周, FPG需在用药的第0、4、8、12周测定。口服75 g葡萄糖耐量试验(OGTT), 测量FPG和2 h PG、HbA1c、TG、PBF, 均分别在第0、12周进行。体检时间为治疗的0、12周。每次随访由专人根据统一编制的标准术语对所有发生的不良事件进行记录。

1.3 观察指标及判定标准 观察比较治疗0、12周两组患者 BMI、FPG、2 h PG、HbA1c、PBF、HOMA-IR、TG 水平。空腹胰岛素(Fins)测定方法为化学发光微粒子免疫分析法, 雅培公司提供；测量患者血糖的方法采用葡萄糖氧化法, 通过放射免疫测定法来进行对患者胰岛素的测量, 其中HOMA-IR=(FPG×Fins)/22.5。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差( x-±s)表示, 采用t检验；计数资料采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

经过12周的治疗, 两组患者的BMI、FPG、2 h PG、HbA1c、PBF、HOMA-IR、TG水平均低于0周时, 且观察组患者的BMI、FPG、2 h PG、HbA1c、PBF、HOMA-IR、TG 水平明显低于对照组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者临床指标比较( x-±s)

3 讨论

2013版中国糖尿病防治指南指出, 对于初发的T2DM指南指出首选二甲双胍, 如单独使用二甲双胍治疗而血糖仍未达标, 则可加用其他口服降糖药。对于二甲双胍耐受的患者, 可采用其他口服药间的联合治疗。但是指南中对于肥胖型T2DM患者的治疗未有明确的指导意见。指南又指出, 临床上经常发现非糖尿病人群抑郁症的患病率显著低于糖尿病患者, 因此糖尿病和抑郁症这两者之间很可能存在某些双向的因果关系。而且, 作者发现, 很多初发的糖尿病患者不愿承认自己有糖尿病, 有抗拒意向, 甚或不愿服药。因此, 本研究中, 未使用任何降糖药物, 仅进行生活方式的干预, 观察组加用减肥药物奥利司他。脂肪在体内通过脂肪酶的作用水解成单脂肪酸甘油酯和脂肪酸, 奥利司他是一种非中枢性的减肥药, 能选择性的通过与胃胰脂肪酶活性部位的丝氨酸残基共价结合而使酶失活, 从而抑制其活性, 抑制甘油三酯的水解, 使得甘油一酯和游离脂肪酸摄入减少, 一般可以抑制25%～30%脂肪的吸收。糖、脂、蛋白质是人体供能的3大来源, 服用奥利司他以后, 使得外源性脂肪提供的能量不足以维持机体正常的活动, 此时, 体内原有的脂肪就会分解供能, 从而达到控制体重, 改善高血糖、高血脂等与肥胖有关状态的作用［6］。本研究中, 经过12周的治疗, 两组患者的BMI、FPG、2 h PG、HbA1c、PBF、HOMA-IR、TG 水平均低于0周时, 且观察组患者的BMI、FPG、2 h PG、HbA1c、PBF、HOMA-IR、TG水平明显低于对照组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。更重要的是患者只是服用了减脂药物, 不是降糖的药物, 克服了对糖尿病的恐惧感, 大大提高了服药的依从性。另一方面, 奥利司他作为一个胃肠道脂肪酶抑制剂还可以延缓胃排空, 在低热量的摄入的同时能够减轻患者的饥饿感, 减少了患者因为饥饿而加餐的风险。国外通过短信进行健康教育的对象类别较多, 比如T2DM［7-12］和肥胖的糖尿病患者［13］, 我国也有针对 T2DM患者［14,15］开展短信健康教育。

微信本身具有移动互联、实时在线等特点, 无需患者打电话或到医院进行咨询, 因此使用非常方便。微信群相当于创建了一个移动地虚拟内分泌病房, 患者在平台中经常受到专业医护人员提醒, 从而使得患者的依从性得到有效地提高,并且对患者坚持低热量饮食, 保持既定活动量这一生活方式的改变起到良性的互动循环效应。群里的患者通过互相监督和鼓励, 心理上有一个相互为伴的感觉, 更有动力。同时目前智能手机自带的自动运动监测功能也有助于提醒患者日常保持一定的活动量并进行自我督导, 以上措施均有助于减少此次研究的偏倚。

综上所述, 在超重或肥胖的初发的T2DM患者的治疗中,仅仅生活方式的干预下, 就可以使一部分患者获益, 在加用奥利司他以后能够更加明显的降低HOMA-IR, 有效帮助患者降低BMI, 减少PBF, 糖耐量明显改善, 甚至部分患者达到正常的血糖标准。那么, 是否可以考虑在此类患者中, 又无奥利司他禁忌证的情况下, 推荐二甲双胍联合奥利司他, 或者患者不愿服用降糖药物的, 直接推荐使用奥利司他呢？甚至在超重或肥胖、内脏脂肪增多、糖耐量减退的人群中, 作为干预治疗的一种手段呢？当然, 本观察样本量较小, 观察时间短, 不能说明太多的问题。有待于大样本, 多中心, 更长观察时间, 才能得出一个比较客观的结果。但至少也是一个有价值的探讨, 值得进一步观察和研究。

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