临床药师对钬激光碎石术后尿源性脓毒血症患者的药学监护

张建伟，朱朝霞，宋明辉，张荣厚

(解放军第159中心医院药械科，河南 驻马店　463000)

泌尿外科手术大多为清洁-污染切口手术，术后继发泌尿系统感染的发生率约为4%～10%[1]；其中，输尿管软镜碎石术术后因感染发展成尿源性脓毒血症的发生率为0～4.5%[2-3]。泌尿系统感染的主要致病菌为革兰阴性菌，革兰阴性菌中又以大肠埃希菌最为多见[4-5]。临床药师参与了1例输尿管软镜碎石术后感染耐碳青霉烯类大肠埃希菌致尿源性脓毒血症患者的抗感染治疗，现报告如下，以期为今后临床药师针对相关疾病开展药学服务提供参考。

1　病例资料

某64岁男性患者，身高170 cm，体质量64 kg。主因“左肾结石”行“经尿道软性输尿管肾盂镜下左肾结石钬激光碎石术”，术后恢复顺利，无发热及腰部疼痛等不适，术后第10日出现间断发热，体温最高为38.2 ℃，伴间断恶心、呕吐等不适。在当地医院给予对症抗感染治疗后(头孢曲松、左氧氟沙星)，症状无明显缓解，以“肾结石术后、泌尿系统感染”于2017年7月10日收入解放军第159中心医院(以下简称“我院”)泌尿外科。患者否认既往史、家族史及药品不良反应史。入院体格检查：左肾区无隆起，未触及肿大肾脏，左肾区叩击痛弱阳性，左侧输尿管压痛阴性；留置尿管，引流尿液混浊。辅助检查(7月9日)：血常规检查结果显示，白细胞计数19.01×109/L，中性粒细胞百分比92.30%；尿常规检查结果显示，白细胞为500 cell/ul，清晰度为云雾状，潜血200 cell/ul；生化检查结果显示，尿素17.9 mmol/L，肌酐130 μmol/L，葡萄糖9.9 mmol/L；凝血五项检查结果正常；降钙素原10.2 ng/ml。

2　主要治疗经过

入院第1日(7月10日)，给予患者哌拉西林他唑巴坦及左氧氟沙星注射液治疗，给予抗菌药物治疗前进行尿标本培养及药物敏感性试验。入院第3日(7月12日)，患者体温最高为38 ℃；尿培养结果提示大肠埃希菌，对米诺环素、呋喃妥因敏感，对哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星、庆大霉素、阿米卡星、亚胺培南、美罗培南及头孢他啶等药物均耐药，血培养结果同尿培养结果，遂停用上述2种抗菌药物，口服米诺环素胶囊。入院第4日(7月13日)，患者仍有间断性发热，体温最高达39.2 ℃，伴腹胀、黑便，考虑消化道出血，尿培养结果提示大肠埃希菌，对呋喃妥因中介，对美罗培南、亚胺培南等药物均耐药；临床药师会诊，根据7月12日的尿培养结果、患者目前的体征及药品说明书，建议加强膀胱冲洗，停用米诺环素胶囊，改为头孢哌酮舒巴坦联合亚胺培南西司他丁治疗，医师采纳建议。入院第6日(7月15日)，患者无发热等不适，凝血五项检查结果正常；血常规检查结果显示，白细胞计数14.05×109/L，中性粒细胞百分比87.40%，血小板计数259×109/L。入院第8日(7月17日)，再次行尿培养结果提示大肠埃希菌，对亚胺培南、美罗培南、头孢曲松、头孢他啶及头孢哌酮舒巴坦等药物敏感，对环丙沙星、阿米卡星及头孢呋辛等药物耐药；血培养结果提示无细菌生长；凝血五项检查结果显示，国际标准化比值1.95，活化部分凝血酶时间58.4 s，凝血酶原时间16.7 s；全身无明显瘀斑，无鼻衄、黑便等全身出血倾向。临床药师及时告知医师，建议加用维生素K1注射液10 mg，肌内注射，医师采纳建议。入院第10日(7月19日)，患者无发热等不适，白细胞计数6.78×109/L，中性粒细胞百分比87.11%，血小板计数241×109/L，降钙素原0.69 ng/ml。再次请临床药师会诊，临床药师建议停用亚胺培南西司他丁，继续使用头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗，医师采纳建议。入院第18日(7月27日)，患者体温正常，导尿管引流通畅，尿液颜色正常，尿培养和血培养检查提示无细菌生长，凝血五项检查结果恢复正常，停用头孢哌酮舒巴坦、维生素K1注射液。入院第20日(7月29日)，患者出院。出院后1个月进行随访，患者体温未再升高。患者住院期间抗菌药物应用情况见表1。

表1　患者住院期间抗菌药物应用情况Tab 1　Application of antibiotics on patients during hospital stays

3　药学监护

该患者为耐碳青霉烯类大肠埃希菌引起的尿源性脓毒血症，临床药师对患者进行了个体化药学监护，监护要点如下。

3.1　抗感染方案的调整

因我院无注射用替加环素，故医师选用米诺环素口服剂型进行抗感染治疗，换药后第2日，患者感染症状无明显改善，请临床药师会诊。临床药师认为，患者病情危重，米诺环素胶囊对消化道刺激较大，且口服药物起效较慢，干扰因素较多，根据相关文献报道[6-8]，并结合尿培养结果提示该大肠埃希菌对亚胺培南最低抑菌浓度为8 mg/L，建议将抗感染方案调整为亚胺培南西司他丁联合头孢哌酮舒巴坦治疗。入院第8日，患者尿培养结果提示细菌耐药性有所改变，临床药师再次建议调整抗感染治疗方案，仅采用头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗。

3.2　抗感染方案的疗效评价

医师采纳临床药师会诊建议，调整抗感染治疗方案后，患者体温无异常，血常规、降钙素原等感染指标逐渐好转。调整方法治疗第14日，患者的尿液颜色正常，尿培养和血培养结果提示无细菌生长，证明抗感染治疗方案调整有效。

3.3　维生素K缺乏的评价与监护

临床药师在药学监护时发现患者的凝血功能异常，但并无明显全身出血倾向。根据相关文献报道[9]和头孢哌酮舒巴坦的药品说明书，该患者存在高龄、免疫功能低下及用药疗程>7 d等导致凝血功能异常的高危因素，建议加用维生素K1注射液，及时防止了凝血功能进一步恶化和全身出血。

4　讨论

4.1　输尿管软镜碎石术后预防尿源性脓毒血症的建议

泌尿系统感染是感染性疾病中最常见的类型之一，全球每年约有1亿5千万至2亿5千万患者发生该病，且40%～50%的女性和5%的男性在一生中会发生1次泌尿系统感染[10]。该患者为碎石术后继发尿源性脓毒血症，根据相关文献报道[1，10-12]：术前未放置双J管、近期因尿路结石发热和术中感染迹象增加等是术后继发尿源性脓毒血症的高危因素；可通过围术期选用相关指南推荐的抗菌药物于术前0.5 h预防性给药、缩短住院时间、采用封闭式引流及尽可能早的拔除引流管等措施降低术后泌尿系统感染发生率；此外，可通过监测血白细胞变化(主要是白细胞计数低于正常值)和术后高热来早期发现泌尿系统感染，积极地进行早期治疗，防止病情进展为尿源性脓毒血症。

4.2　耐碳青霉烯类大肠埃希菌感染的联合治疗方案

耐碳青霉烯类大肠埃希菌检出菌株数约占大肠埃希菌总检出菌株数的4%，大肠埃希菌对碳青霉烯类抗菌药物的总体耐药率约为1.4%[13]。其耐药机制为：产生碳青霉烯酶；产超广谱β-内酰胺酶或Ampcβ-内酰胺酶；细菌膜孔蛋白的缺失或减少[14]。一旦确诊耐碳青霉烯类大肠埃希菌感染，应采用“联合治疗、重拳出击”的策略，积极进行抗感染治疗。Daikos等[15]对耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌引起的49例肺炎患者采用碳青霉烯类抗菌药物单独治疗与其联合其他抗菌药物治疗的对照研究结果显示，碳青霉烯类抗菌药物联合其他抗菌药物治疗组患者的生存率显著高于碳青霉烯类抗菌药物单独治疗组。本案例中，患者使用亚胺培南西司他丁联合头孢哌酮舒巴坦的治疗方案。采用碳青霉烯类抗菌药物与第3代头孢菌素+β-内酰胺酶抑制剂复方制剂联合应用，能发挥各药的抗菌作用，主要原理为：(1)对于产碳青霉烯酶菌株，可以通过碳青霉烯抗菌药物的“底物自杀作用”，保护第3代头孢菌素+β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的抗菌作用，该理论与动物模型上成功使用“自杀底物”厄他培南与多利培南联合治疗产KPC型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的治疗理论相似[16]；(2)对于产超广谱β-内酰胺酶或Ampcβ-内酰胺酶合并膜孔蛋白缺失或减少，则可以利用第3代头孢菌素+β-内酰胺酶抑制剂复方制剂破坏细胞壁，增加进入细菌体内的碳青霉烯类抗菌药物而发挥抗菌作用。该治疗方案在患者身上起到了良好效果，但国内仅个别文献报道了此用法[14]，且国外体外联合药物敏感试验试验结果提示，约有45%的铜绿假单胞菌对头孢哌酮舒巴坦与亚胺培南的联合应用产生拮抗作用，故此用法尚缺乏大规模的临床随机对照试验验证，需要谨慎使用。

4.3　头孢哌酮诱发凝血功能异常的机制与治疗

文献报道，抗菌药物致血液系统不良反应病例数占全部不良反应病例数的32.7%，且主要为凝血功能异常[9]。其中，头孢哌酮舒巴坦导致的凝血功能障碍与头孢哌酮有关，多发生于用药后3～12 d[17]。头孢哌酮诱发凝血功能异常的高危因素主要包括用量大(>6 g/d)，疗程长(>5 d)[18]，患者为高龄、免疫功能低下及有胃肠道疾病史，与非甾体抗炎药联合应用等。其主要发生机制包括：(1)从药动学分析，头孢哌酮在体内几乎不代谢，40%以上自胆道经肠道排泄，对肠道菌群的影响较大，抑制了维生素K在肠道的合成，使维生素K来源减少[19]；(2)从药物结构上分析，头孢哌酮含有N-甲基硫化四氮唑侧链，体内代谢需要消耗维生素K，引起凝血酶原及凝血因子Ⅱ、Ⅲ、Ⅸ及Ⅹ的减少[9]；(3)诱发血小板功能障碍，往往伴随血小板计数降低。该患者仅有凝血功能异常，血小板计数正常，无全身出血倾向，可以继续使用头孢哌酮舒巴坦，另加用维生素K进行预防。当患者有消化道出血、皮肤瘀斑等出血症状时，应及时停用头孢哌酮舒巴坦。

综上所述，临床药师在本病例中，通过查找相关文献和自身的专业知识，积极参与到临床抗感染方案的制订中，并拟定了详细的药学监护方案，有效地防止了药品不良反应的进一步恶化，充分发挥了在临床治疗团队中的积极作用。