脑栓通联合多奈哌齐治疗轻中度阿尔茨海默病的疗效观察

罗健丽，文春光，莫克强，黄珏凡，张远潮，张洁卿

(广东省江门市第三人民医院精神五科，广东 江门 529000)

阿尔茨海默病(AD)为最常见的获得性脑变性疾病，占全部痴呆的60%～70%[1]。该病的临床特征是记忆力隐匿性减退，认知功能下降和日常生活能力受损，不仅危害患者身心健康和生活质量，还给患者家庭和社会带来沉重的负担。为探讨脑栓通胶囊联合多奈哌齐治疗轻中度阿尔茨海默患者的治疗效果，我院开展如下研究。

1 资料与方法

1.1研究对象：临床观察80例患者，为2015年7月～2016年7月我院老年科长期住院患者，年龄60～90岁，随机分为两组，每组40例。两组在性别、年龄、文化、病程方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

入选标准：①符合《中国精神障碍分类与诊断标准第三版》(CCM D-3)中有关“阿尔茨海默病”的诊断标准；②简易精神状态量表(MMSE)评分：文盲﹤17分，小学﹤20分，中学以上﹤24分，且﹤10分者不入选本研究；③老年抑郁量表(GDS)评分<10分；④治疗前精神身体状况良好，能够合作完成测试。

排除标准：①伴有影响认知功能的其他神经精神疾病，如癫痫、精神分裂症等；②有哮喘、消化性溃疡急性期、病态窦房结综合征、严重房室传导阻滞、甲状腺功能低下、肝肾功能损害、梅毒、HIV感染者、肿瘤等病史患者；③对多奈哌齐或脑栓通胶囊过敏患者。

1.2研究方法：对照组单用多奈哌齐(5 mg/d，晚餐时口服)，治疗组脑栓通(0.8 g/次，3次/d，口服)联合多奈哌齐(5 mg/d晚餐时口服)，用药时间均为12个月。

1.3疗效评价标准：分别于用药前及用药后3个月、6个月及12个月末各评估一次，共4次。①由经过正规培训的内科临床医师统一对所有研究对象进行神经心理学量表[2]评估，采用MMSE量表评估AD患者的记忆、认知功能；用ADL量表评估患者日常生活自理能力；②由经过专业培训的临床医师进行TCD操作，检测双侧大脑中动脉(MCA)的血流速度(VM)和搏动指数(PI)。

1.4安全性评定：分别于用药前及用药后3个月、6个月及12个月末复查三大常规、肝肾功能、血脂、心电图，以不良反应量表(TESS)[2]评定不良反应。药物的不良反应有胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻、便秘)、头晕、乏力、失眠、窦性心动过缓、晕厥及易激怒和攻击行为的精神行为异常等，经对症处理或自行缓解的继续本研究，未能缓解的病例需要停药，退出本研究。

2 结果

2.1MMSE评分变化情况比较：在治疗之后，两组患者的MMSE评分均有所提高，与治疗之前比较，差异有统计学意义(P<0.05)； 且治疗之后的治疗组患者MMSE评分明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2ADL评分变化情况比较：在治疗之后，两组患者的ADL评分均有所下降，与治疗之前比较，差异有统计学意义(P<0.05)； 且治疗之后的治疗组患者ADL评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3VM值变化情况比较：在治疗之后，两组患者的VM值均有所上升，与治疗之前比较，差异有统计学意义(P<0.05)； 且治疗之后的治疗组患者VM值明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4PI值变化情况比较：在治疗之后，两组患者的PI值均有所下降，与治疗之前比较，差异有统计学意义(P<0.05)； 且治疗之后的治疗组患者PI值明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

组别例数治疗前治疗3个月治疗6个月治疗12个月t值P值治疗组4016.53±5.7216.62±4.6321.39±4.7325.33±2.635.243<0.05对照组4016.49±5.3916.50±4.5618.05±3.6321.41±2.594.258<0.05t值0.0850.9172.1204.311P值>0.05>0.05<0.05<0.05

组别例数治疗前治疗3个月治疗6个月治疗12个月t值P值治疗组4056.63±5.5953.87±3.8747±4.2342±5.414.536<0.05对照组4056.59±5.8852.33±4.9150±4.5349±5.064.041<0.05t值0.0770.8622.1134.341P值>0.05>0.05<0.05<0.05

组别例数治疗前治疗3个月治疗6个月治疗12个月t值P值治疗组4036.13±5.5937.07±5.8740.87±7.2743.28±6.873.623<0.05对照组4036.68 ±6.1836.82±5.9137.79±5.4739.07±5.322.734<0.05t值0.0850.0982.0123.081P值>0.05>0.05<0.05<0.05

组别例数治疗前治疗3个月治疗6个月治疗12个月t值P值治疗组401.22±0.351.18±0.311.03±0.260.806±0.272.546<0.05对照组401.19±0.241.15±0.221.12±0.211.09±0.231.141<0.05t值0.0890.0931.1531.240P值>0.05>0.05<0.05<0.05

2.5不良反应比较：两组最常见的副反应为胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻、便秘)、头晕、乏力、失眠，甚至窦性心动过缓、晕厥及易激怒，其中在头晕、乏力、失眠、心动过缓、晕厥、易激惹等不良反应的发生率上比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5两组发生不良反应(TESS)比较[例(%)，n=40]

组别胃肠道反应头晕、乏力失眠心动过缓晕厥易激惹治疗组2(5.0)3(7.5)2(5.0)1(2.5)1(2.5)1(2.5)对照组3(7.5)7(17.5)6(15.0)4(10.0)3(7.5)5(12.5)P值>0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

3 讨论

AD发病机制尚未完全清楚,目前尚无可逆性治疗药物问世，其病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，神经原纤维结等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少[3-4]；研究表明，AD患者的认知功能障碍主要与基底核、海马、额、颞和顶叶皮质部位的乙酰胆碱浓度下降有关[5]。尽管胆碱能系统紊乱在AD的发病过程中至关重要，研究表明三分之一的AD患者存在脑缺血证据[6]；有学者认为脑缺血促进AD进展的关键在于脑缺血促使αβ产生增加而清除减少，同时促进了异常磷酸化tau的表达，最终导致神经细胞损失和死亡[7]。较近的一个纵向研究则进一步提示在左侧颞叶、扣带回后部、双侧额叶出现脑血流量下降的AD患者，将会有更快的认知下降病程[8]。王鹏琴等研究显示，AD患者中MAO活性升高，氧化分解单胺类神经递质，影响学习及注意力[9]。Roher等报道，动脉粥样硬化引起的脑低灌注是启动AD发病的危险因素[10]。程容等报道AD患者的脂质过氧化反应明显[11]。

本病的药物治疗，已有具备循证医学证据而被医生和患者广泛接受的胆碱酯酶抑制剂,如多奈哌齐。有研究表明其在大脑内作用最敏感的区域是大脑皮质和海马回[12]。它特异性抑制中枢神经系统中乙酰胆碱的释放，增加神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度，以达到加强胆碱能的作用。通过拟胆碱机制增加大脑皮层胆碱水平，能有效治疗轻中度AD[13-15]。国外的开放和对照研究结果显示，其是当前最为实用的AD对症治疗用药[16-19]；而国内张生林、孙宏春等学者的临床观察研究也肯定了它的疗效[20-21]；同时李颜屏研究得出每天给予多奈哌齐5mg即可起到治疗作用[22]。但是，也有研究提出其临床长期有效性并不佳[23]，且在临床应用过程中出现胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻、便秘)、头晕、乏力、失眠，甚至窦性心动过缓、晕厥及易激怒、攻击行为的精神行为异常[24-25]，其中心动过缓、晕厥及精神行为症状对病情预后影响大。胆碱酯酶抑制剂的心血管作用是复杂的，它们通常增加对心脏的迷走神经的影响和促进心动过缓，从而导致神经心源性晕厥[26-28]；晕厥可导致跌倒有关的伤害，包括髋部骨折[29]；患有髋部骨折的痴呆患者，他们伴随的功能下降、骨折和死亡的风险是很高的[30]。这些不良反应在一定程度上限制了胆碱酯酶抑制剂的使用，因此有必要寻求新的方法来减轻这些药物的不良反应。

中西医结合治疗AD的方法尚未统一，该治疗方法的优势在于使中西药物协同作用、标本兼治[31]；梁娟芳等meta分析显示，中西医结合治疗AD的疗效优于单纯中药或西药治疗[32]。脑栓通胶囊是活血化瘀复方中药，由蒲黄、赤芍、郁金、天麻、漏芦等组成。据现代药理研究显示，蒲黄具有扩张血管、改善微循环作用；赤芍具有镇静、防血栓、抑制血小板聚集作用；郁金具有降血脂、抗动脉粥样硬化作用；天麻具有镇静、抗惊厥作用；漏芦具有清除自由基、保护脑作用[33]。长期临床观察表明，脑栓通胶囊具有以上临床作用[34-36]，同时卢旱云等研究发现脑栓通胶囊能降低MAO活性，保护海马神经元，可用于预防和治疗MAO活性增高导致的相关疾病[37]。脑栓通胶囊通过抗动脉粥样硬化、降血脂、改善脑血流量、抗自由基脂质过氧化、降低MAO活性等作用途径发挥改善认知的功能，弥补了除“胆碱能学说”外的其他病理学改变的治疗。脑缺血与AD病情进展成正相关，通过脑栓通胶囊改善脑血液循环作用，从而解决了多奈哌齐长期有效性不佳这一难题；同时通过扩张血管、改善微循环、镇静、抗惊厥等作用，改善由多奈哌齐所引起的头晕、乏力、失眠、心动过缓、晕厥、易激惹等不良反应。

本次研究中，我院采用了脑栓通胶囊联合多奈哌齐的治疗方法。在治疗之后，两组患者的MMSE、VM评分均有所提高，ADL、PI评分均有所下降，与治疗之前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，提示了两种药物都具有一定的疗效。且治疗组患者MMSE、VM评分明显高于对照组，ADL、PI评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；同时治疗组不良反应更少，不良事件更少。

综上所述，脑栓通胶囊联合多奈哌齐治疗轻中度阿尔茨海默病，在临床应用中保持长期疗效及减少了因长期使用多奈哌齐所产生的不良反应，提高AD患者的生活质量，延缓AD病程的进展，减轻社会负担，值得进一步推广应用。