帕金森病幻觉与非运动症状和炎性指标临床分析

闫俊强 乔 靓 程丽妞 吴剑男 张育德

1)河南科技大学临床医学院 河南科技大学第一附属医院神经内科，河南 洛阳 471000 2)河南科技大学神经疾病研究所，河南 洛阳 471000

幻觉是帕金森病 (Parkinson’s disease，PD)晚期病人常见的临床症状，严重影响帕金森患者的生活质量。近年来，免疫及炎症反应在神经退行性疾病中的作用越来越受到人们的重视。既往研究也发现，超敏C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)与帕金森病的发生、发展有密切关系[1-4]。但Hcy和CRP与帕金森病患者幻觉是否有关，帕金森病非运动症状对幻觉是否有影响，相关研究很少。本研究探讨帕金森病幻觉、非运动症状与Hcy、CRP是否相关，以期为探索帕金森病幻觉的形成机制和临床治疗提供一个新的思路。

1 对象与方法

1.1研究对象选取2012-07—2015-12在河南科技大学第一附属医院神经内科门诊及住院的76例原发性帕金森病患者为研究对象，男37例，女39例。纳入标准：(1)符合英国帕金森病脑库制定的原发性PD诊断标准[5]；(2)纠正视力在1.0以上；(3)CT和磁共振证实无脑血管病。排除标准：(1)患PD以外的神经系统疾病，如脑血管疾病后遗症、精神病、确切脑炎史或脑损伤史[6-9]；(2)患糖尿病、恶性肿瘤，肾、肝、心脏衰竭，严重贫血，其他急性或慢性衰弱或致命性疾病/状态；(3)白内障、青光眼、弱视等患者；(4)研究过程中有感染性疾病和使用抗生素、类固醇激素或抗精神疾病药物的患者。

1.2研究方法

1.2.1 基本资料：在征得研究对象同意后，对符合纳入标准的患者进行资料采集，包括姓名、性别、年龄、文化程度、PD发病时间、病程等。见表1。

表1 入组患者基本资料Table 1 basic data of enrolled patients

1.2.2 外周血采集：健康对照组于体检当天采集5 mL静脉血(肝素抗凝)，1 h内3 000 r/min离心10 min，CRP采用乳胶免疫比浊法进行测定，Hcy采用化学发光酶免疫分析法进行测定。

1.2.3 PD量表评价使用：采用简易智力状态检查量表 (mini-mental state examination，MMSE)，非运动症状量表(non-motor symptoms scale，NMSS)和帕金森精神症状调查问卷(Parkinson psychosis questionnaire，PPQ)进行评分。

1.2.4 分组：所有PD患者均采用PPQ-B卷进行问卷调查，调查内容包括视幻觉、听幻觉和触幻觉。评分范围0～9分。PPQ-B评分≥1为幻觉组，PPQ-B评分=0为无幻觉组[10-14]。

2 结果

2.1研究指标幻觉组23例，无幻觉组53例。二者 BMI、NMSS无明显差异(P>0.05)，但幻觉组年龄和病程均高于无幻觉组(P<0.05)，有必要进行Logistic回归分析。幻觉组MMSE低于无幻觉组(P<0.01)。幻觉组CRP和Hcy含量高于无幻觉组 (P<0.01)；幻觉组NMSS评分项目里情绪评分明显高于无幻觉组(P<0.01)。见表2。

2.2幻觉危险因素纳入单因素有意义的变量进行多因素分析，结果显示，年龄越大，病程越长，Hcy和CRP含量越高，PD患者发生幻觉的危险性越高。见表3。

表 2 2组年龄、BMI、Hcy、CRP、MMSE和NMSS比较Table 2 Comparison of age, BMI, Hcy, CRP, mmmse and NMSS in 2

注：与幻觉组对比，*P<0.05

表3 幻觉危险因素的多因素分析Table 3 multivariate analysis of hallucinatory risk factors

3 讨论

本研究发现，在帕金森病非运动症状各要素中，有幻觉组情绪评分明显高于无幻觉组，与幻觉的产生有关，也可能是幻觉产生的早期症状，且有幻觉的帕金森病患者MMSE评分明显低于无幻觉组，说明痴呆程度有可能与幻觉的发生、发展有关。本研究中帕金森病患者幻觉发生率为30.1%，无幻觉组血清CRP和Hcy含量明显低于幻觉组，Hcy和CRP含量越高，PD患者发生幻觉的危险性越高。C反应蛋白与帕金森的发病风险呈正相关[15-23]，我们以前的研究[1]发现，Hcy和CRP与帕金森病的发生有明显相关性，帕金森病患者的非运动症状，如抑郁、疲劳及认知功能与脑脊液中的高炎症标记物水平密切相关[24-27]。同型半胱氨酸不仅是帕金森发病的独立危险因素，而且还与帕金森痴呆(PDD)关系密切[28-40]。SONG等[41]研究发现，帕金森痴呆患者中同型半胱氨酸水平明显高于帕金森非痴呆组，同型半胱氨酸水平和帕金森病程、帕金森治疗的时间无相关性，与本研究一致。

炎性因子，如白介素6(IL-6)能够调控CRP水平的变化，小胶质细胞激活产生炎症反应是帕金森病的危险因素已得到证实。小胶质细胞激活后促进炎症因子，如IL-6、1、17、32等的聚集，导致PD患者CRP含量的增加，加重炎症反应，加速帕金森病患者的进展，从而产生幻觉。与PD患者发生幻觉关系最大的是年龄和病程，年龄越大，病程越长，更容易导致PD患者痴呆的发生。70%有幻觉的帕金森病患者有不同程度的认知功能损伤，45%有幻觉的帕金森病患者1 a后均有不同程的痴呆症状[42-44]。

高同型半胱氨酸血症可能导致神经变性[45-46]，促进PD的发生和发展，对于帕金森病痴呆起到很大的推动作用。多数学者认为，Hcy参与细胞凋亡的机制与NMDA受体的激活诱导神经元凋亡有关。体外研究显示，高水平的同型半胱氨酸通过NMDA受体介导的氧化应激反应激活了神经细胞中氮氧合酶并产生氧自由基，致使神经元凋亡[47]。这可能是Hcy参与帕金森病幻觉产生的原因。

因此，我们推测幻觉可能是帕金森病痴呆早期症状，而CRP和Hcy可能成为预测幻觉的生物学标志物。我们的研究提示，通过控制患者血清 Hcy和CRP的水平，对延迟PD的发生和发生幻觉具有重要意义。