坤泰胶囊联合小剂量戊酸雌二醇治疗更年期综合征疗效观察

杨云华，许苏华

(江苏省丹阳市第二人民医院，江苏 丹阳 212300)

更年期综合征(MPS)又称围绝经期综合征，是性激素水平波动所引起的一系列血管舒缩、神经心理和躯体综合症状，其中最典型的为潮热、潮红，其他还包括胸闷、心悸、头晕头痛、失眠、月经紊乱、烦躁抑郁等，严重影响了患者的工作和生活。随着现代社会工作和生活节奏的改变，妇女来自各方面的压力逐渐增加，这使得MPS的发病率不断上升。国内外西医主张以激素疗法作为该病的主要治疗措施[1-2]，但是短期或长期用药所带来的不良反应如体质量增加、阴道不规则流血、乳房胀痛、妇科肿瘤和心血管事件风险增大等，均在一定程度上影响患者的生活质量，并导致服药依从性下降[3]，这限制了激素疗法在临床的广泛应用。中药坤泰胶囊具有滋阴清热、安神除烦之功效，其对于MPS的疗效和安全性已得到临床证实[4-5]，这两类药物联合应用是否可以在减少激素用量的同时保证临床疗效是探索的新方向，目前国内鲜有对这方面的研究报道。本院应用坤泰胶囊联合小剂量的传统雌激素制剂戊酸雌二醇治疗MPS患者，并与单独应用常规剂量雌-孕激素复合制剂进行临床疗效和安全性的比较，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2016年2月—2017年2月本院就诊的MPS患者136例。纳入标准：①符合《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(2012 版)》[6]中MPS的诊断标准，且中医辨证属阴虚火旺证；②均为自然绝经，且绝经时间在3个月以上；③入组前3个月内未使用过雌激素和孕激素类药物。排除合并有严重肝肾功能不全、妇科肿瘤、血液系统疾病、自身免疫系统疾病以及未控制的内分泌系统疾病和心脑血管疾病患者。136例患者年龄42～60(48.54±3.41)岁，病程5～38(21.42±5.60)个月，停经时间13～45(27.68±6.14)个月。将患者随机分为观察组和对照组各68例。观察组年龄(48.16±4.10)岁，病程(21.23±6.21)个月，停经时间(27.85±6.57)个月；对照组年龄(48.67±3.65)岁，病程(21.50±5.87)个月，停经时间(27.46±5.56)个月。2组年龄、病程、停经时间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 观察组患者给予坤泰胶囊(商品名：和颜，贵阳新天药业股份有限公司生产)口服，4粒/次，3次/d，同时给予戊酸雌二醇片(商品名：补佳乐，拜耳医药保健有限公司广州分公司生产)口服，0.5 mg/次，1次/d；对照组患者给予戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片(拜耳医药保健有限公司广州分公司生产，商品名：克龄蒙)口服，每日1片，无间断服用21 d：先服11片白片(戊酸雌二醇2 mg/片)，再服10片浅橙红色片(戊酸雌二醇2 mg+醋酸环丙孕酮1 mg/片)，停药1周，再次进入第2个疗程。2组均以4周为1个疗程，连续治疗3个疗程。嘱患者每个疗程末至医院复诊。

1.3 观察指标 治疗前和治疗1个疗程、2个疗程、3个疗程末分别检测2组患者血清雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)，进行阴道脱落细胞涂片检查计算阴道细胞成熟值评分，并采用Kupperman评分(K评分)评估相关症状的改善情况，更年期生存质量量表(MENQOL)评估生存质量的改善情况，同时进行血常规、尿常规、肝肾功能检测。K评分标准：潮热汗出为4分，耳鸣麻木刺痛、失眠、烦躁为2分，忧郁、头晕、疲倦、肌肉关节痛、头痛、心悸、皮肤瘙痒、阴道干疼为1分，每个症状按照无、轻度、中度、重度分别乘以0，1，2，3后再相加得到总分。MENQOL评分标准：该量表共包括29个项目，分为血管舒缩、心理、生理、性生活4个维度，每个条目依据症状严重程度计分，0分为无症状，6分为症状极为严重。阴道细胞成熟值评分标准：在低倍显微镜下计数100个不同层的细胞，阴道细胞成熟值评分=(底层细胞数×0+中层细胞数×0.5+表层细胞数×1)。

2 结 果

2.1 2组K评分变化比较 治疗前2组患者K评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，并随疗程进行逐渐下降(P均<0.05)；观察组1个疗程末时K评分显著低于对照组(P<0.05)，2，3个疗程末时观察组K评分略低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后K评分变化比较±s，分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.2 2组生存质量比较 治疗前2组各维度评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，并随疗程进行逐渐下降(P均<0.05)，观察组治疗1，2，3个疗程末时血管舒缩维度评分，以及2，3个疗程末时心理维度和性生活维度评分均显著低于对照组(P均<0.05)，2组各疗程末生理维度比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后MENQOL评分比较±s，分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.3 2组E2、FSH和阴道细胞成熟值评分比较 治疗前2组血清E2、FSH和阴道细胞成熟值评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，2组E2和阴道成熟值评分随疗程进行逐渐上升(P均<0.05)，FSH逐渐下降(P均<0.05)，观察组治疗1，3个疗程末时E2水平显著低于对照组(P均<0.05)，而治疗1，2，3个疗程末时2组FSH和阴道成熟值评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

2.4 2组不良反应比较 2组治疗期间均未发现血尿常规、肝肾功能异常情况。观察组出现不规则阴道出血5例(7.35%)、乳房胀痛4例(5.88%)、腹胀1例(1.47%)，对照组出现不规则阴道出血6例(8.82%)、乳房胀痛12例(17.65%)、腹痛2例(2.94%)。观察组乳房胀痛发生率显著低于对照组(P<0.05)，其余不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

表3 2组治疗前后血清E2、FSH和阴道细胞成熟值评分比较±s)

注：①与治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

女性内分泌生殖系统主要包括分泌促性腺激素释放激素(GnRH)的下丘脑，分泌FSH和促黄体生成素(LH)的垂体，以及分泌雌激素的卵巢。三者共同组成下丘脑-垂体-卵巢轴(H-P-O轴)，调节女性生殖功能。GnRH刺激垂体内嗜碱性细胞分泌FSH和LH，并协同卵泡膜细胞和颗粒细胞合成雌激素E2。妇女绝经前后卵巢功能逐渐衰退，卵泡膜细胞和颗粒细胞线粒体受损，E2分泌相对减少，降低其对垂体的负反馈作用，导致FSH和LH水平失代偿性升高，最终H-P-O轴平衡反馈失调，从而影响自主神经系统及其支配的各器官生理功能，引发MPS，出现一系列生理、心理和神经内分泌症状。

目前，西医认为激素疗法是MPS最为有效的治疗手段，单纯雌激素是临床应用时间最长且最为广泛的方法，但发生阴道出血、子宫内膜增厚等的风险较高，小剂量雌孕激素联合应用可降低这一风险，因此使用雌孕激素复合制剂成为了目前激素疗法的趋势[7]。但是绝经后服用激素虽然可能在短期内显著改善相关症状，长期服用还可预防骨丢失，降低骨质疏松引发的骨折风险，但长期用药可能导致乳腺癌、子宫内膜癌、心血管事件等的风险增大[8]，这一点在临床上应当予以重视。

中医典籍《金匮要略》中关于“脏躁”“百合病”的记载与MPS有很多类似之处，多是由于脏腑失养所导致的精神、躯体症状。该病以肝肾亏虚为病机，表现为阴虚火旺之证，治疗上应以补肝益肾、滋阴养血、清心降火等为主。坤泰胶囊是以熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶、茯苓为主要成分的中成药制剂。熟地黄补血滋润、益精填髓，为君药；黄连泄心火、清心热、除郁闷，白芍平肝养血、敛阴止汗，阿胶补血养血、滋阴润燥，三者共同为臣药，其中黄连与熟地黄配伍增强滋阴降火、清心除烦之效，白芍、阿胶与熟地黄配伍则使滋阴养血的功效显著增强；黄芩泻火除热，茯苓健脾宁心，既为补益肾精提供源泉，亦发挥安神除烦助眠之效，二者共为佐药；诸药合用，共同发挥补益肾精、柔肝养血，滋阴清热、安神除烦的功效，标本兼治，从多方面改善MPS的相关症状。临床研究显示[9-10]，坤泰胶囊可有效提高MPS患者血清E2水平，使阴道成熟细胞指数右移；动物学实验结果表明[11]，该药可降低老龄雌性大鼠FSH、LH和睾酮水平，升高E2水平，改善其MPS症状。因此，本研究将其与小剂量雌激素戊酸雌二醇联合应用作为观察组，并与雌孕激素联合制剂戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片进行比较。观察组方案中戊酸雌二醇的剂量较常规减半，为0.5 mg/d，但是对照组方案中戊酸雌二醇的剂量为2 mg/d。

K评分是评价MPS临床症状总体情况的常用指标，本研究结果显示，随着疗程进行，两种方案均可显著降低K评分，观察组在治疗1个疗程末时K评分显著低于对照组，2，3个疗程末时略低于对照组，但差异无统计学意义，说明两种方案均可显著改善MPS患者的临床症状，但观察组方案起效更快，疗效更为显著。虽然观察组方案中雌激素的剂量较小，但坤泰胶囊与雌激素的双重作用使得患者的症状改善更为快速而有效。MENQOL是加拿大学者依据心理测量学方法所研制出的，用于评价MPS患者的整体生存质量，本研究中，随着疗程进行，2组患者MENQOL均得到显著改善，观察组治疗1，2，3个疗程末时血管舒缩维度评分，以及第2，3个疗程末时心理维度和性生活维度评分均显著低于对照组，说明两种方案均使MPS患者的生存质量得到显著改善，但观察组方案对血管舒缩症状、心理症状和性生活症状的改善更为显著，在生理症状方面则与对照组方案无明显差异。

在激素水平方面，2组E2和阴道成熟值评分均随疗程进行逐渐上升，FSH则逐渐下降，观察组治疗1，3个疗程末时E2水平显著低于对照组，但治疗1，2，3个疗程末时2组FSH和阴道成熟值评分比较差异均无统计学意义，说明观察组方案对E2的升高作用不如对照组，相对更为缓和，这可能是由于观察组方案中戊酸雌二醇剂量较低所致。但是2组FSH和阴道成熟值评分比较差异无统计学意义，说明坤泰胶囊可能从多方面调节H-P-O轴的平衡，从而改善MPS症状[12]，但其具体机制还有待进一步分析。在不良反应方面，由于坤泰胶囊不含有性激素成分，对乳腺、子宫内膜的影响极小，再加上雌孕激素复合制剂对阴道出血、子宫内膜增厚的抑制作用，2组阴道不规则流血的发生率无显著差异，但是观察组乳房胀痛发生率仍显著低于对照组，可能也在一定程度上增加了依从性，并有利于改善患者的生存质量。

综上所述，与使用雌孕激素复合制剂相比，坤泰胶囊联合小剂量戊酸雌二醇可更为快速有效地改善MPS患者的临床症状，有利于生存质量的提高，且雌激素样作用更为缓和，不良反应更轻微，但其具体作用机制、远期疗效和安全性还有待进一步探索。