心房颤动发病机制的研究进展

王增夏 王贺 邱承杰 司春婴 赵亚楠 关怀敏 解金红

[摘要] 心房颤动（简称房颤）是临床上最常见的心律失常之一，目前，其发病机制尚未完全清楚，本篇主要从房颤的电生理机制（局灶触发机制、多发子波折返等）和病理生理机制（电重构、收缩重构、结构重构等）出发对房颤的可能发病机制进行综述，以期为房颤的预防和治疗提供依据或方向。

[关键词] 心房颤动；发病机制；电重构；结构重构；炎症；氧化应激

[中图分类号] R541.75 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）05（c）-0026-04

Research progress on pathogenesis of atrial fibrillation

WANG Zengxia1 WANG He2 QIU Chengjie2 SI Chunying2 ZHAO Ya′nan1 GUAN Huaimin3 XIE Jinhong2

1.The First Shool Clinical Medicine， He′nan University of Chinese Medicine， He′nan Province， Zhengzhou 450000， China； 2.the Third Ward of Cardiovascular Medicine， the First Affiliated Hospital of He′nan University of Chinese Medicine， He′nan Province， Zhengzhou 450000， China； 3.Heart Center， the First Affiliated Hospital of He′nan University of Chinese Medicine， He′nan Province， Zhengzhou 450000， China

[Abstract] Atrial fibrillation （AF） is the most common arrhythmia diagnosed in clinical practice. Now， precise mechanisms that lead to the onset and persistence of AF have not completely been elucidated. This paper mainly from the electrophysiological mechanisms of atrial fibrillation （including focal triggering mechanism， multiple wavelet hypothesis， etc.） and pathological physiological mechanism （electrical remodeling， contraction remodeling，structural remodeling， etc.） explain the possible pathogenesis of atrial fibrillation， in order to provide the basis or direction for the prevention and treatment of atrial fibrillation.

[Key words] Atrial fibrillation； Pathogenesis； Electrical remodeling； Structural remodeling； Inflammation； Oxidative stress

心房顫动（简称“房颤”）是临床上最常见的心律失常，流行病学调查显示我国目前房颤患病率为0.77%[1]，随着全球老龄化，预测房颤到2050年将影响美国600万～1200万人口，到2060年将影响欧洲1790万人口[2]，房颤给人们的生活带来了巨大的经济负担，房颤患病率的增加，加大了患者的死亡风险。在心血管疾病中，房颤是心功能不全、脑卒中等疾病的独立危险因素，房颤及其并发症，严重威胁人类生存及健康，抗心律失常药物治疗房颤的效果不理想，射频消融手术有其局限性，因此对房颤发病机制的深入研究意义重大，将为房颤的治疗创新提供充分的理论依据。本文结合近些年的研究，对房颤的发病机制进行综述。

1 电生理机制

房颤的发生需要维持基质和触发因素，诸多学者提出种种假说，来说明房颤发生和维持的电生理学机制，目前提出维持和触发房颤的机制包括局灶触发机制、多发子波折返、局灶激动、rotor学说[3]。①局灶触发机制的异位兴奋灶主要存在于肺静脉，肺静脉异常电活动可触发房颤。②多发子波折返假说最早被Moe等[4]提出，房颤是多个子波在心房中自由扩散的结果，这些子波不固定，他们相互碰撞、湮灭、融合，形成新的子波，使房颤得以维持[5]。Moe等[4]的假说后来被动物实验证实。③局灶激动：在持续性房颤中，局灶波常出现在心外膜，然而这些波的起源尚不明确。透壁的异步和传导可能是局灶波的起源。重复的局灶激动和纤颤波的透壁性传导很可能是新局灶波的起源[6]，进而形成颤动样传导。④rotor学说“转子”是心脏电生理中常见的术语。在动物模型和人类中，转子作为心脏颤动的驱动因素也被证实[7]，房颤可能有多个折返环参与，一旦被激动，便以转子的形式在心房中传导，在传导过程中可能碎裂为更多的子波，产生颤动样传导[8]。

2 病理生理学机制

2.1 电重构

房颤的电重构是指心房电生理特性发生变化，电重构概念首次在1995 年被Wijffels等[9]提出，认为电重构的本质是房颤反复发作或连续刺激，引起心房肌细胞离子通道改变，并发现了有利于房颤维持的心房重构因素：心房有效不应期缩短，房颤的节律、稳定性及可诱导性增加，以此提出“房颤致房颤”的假说。房颤电重构包括心房有效不应期（AERP）和动作电位时程（APD）进行性缩短，动作电位传导速度减慢，局部阻滞、AERP离散度增加，心房不应期的频率适应不良等，心房电重构是房颤发展和维持的重要因素，研究表明[10]血管紧张素转化酶Ⅱ（ACE2）的过度表达抑制了心房电重构并改善了心房功能。

2.2 收缩性重构

收缩性重构通过心房收缩性减少从而导致心房扩张被证实[11]。房颤使心房扩大，心房扩大会反过来促进房颤的维持，房颤期间心房扩大的机制尚不完全明确，心房收缩功能不全是导致心房扩张的主要原因，当房颤心脏电复律，心房收缩功能恢复后，心房顺应性和大小也恢复了。

2.3 结构重构

结构重构是指心房结构的任何变化，包括组织结构水平的变化（例如心肌肥厚、纤维化、脂肪浸润）和细胞超微结构水平的变化。前者的发展非常慢（通常数月），很可能直接影响传导，增加了颤动性传导的复杂度，从而使房颤更易维持[12]。后者超微结构的变化，包括糖原积累，收缩功能丢失（肌溶解），线粒体尺寸和形状的变化，不会直接影响传导。纤维化可引起功能异常的细胞外基质增多，这与心房肌内细胞改变有关，例如细胞肥大、细胞凋亡和膜功能障碍[13]。纤维化是细胞外基质（ECM）代谢失调的结果。心肌细胞间隙增加可能是因为细胞丢失、纤维替代、细胞外基质的扩张，这些都能引起心肌细胞间的传导延迟、传导路径发生改变。这些变化作为异位病灶和异质性传导，可产生不一致的波阵面，从而形成折返激动[14]。

2.4 氧化应激

氧化应激在房颤的发生发展中起到重要作用，氧化应激可放大炎症级联反应，从而利于心房发生电重构[15]。活性氧自由基（ROS）产生过多，很可能参与心脏的结构及电重构，促进了纤维化及血栓的形成。在心肌组织中，ROS水平的增加如超氧化物、H2O2与房颤有关，相应的会出现一氧化氮生物利用度的降低。增高的ROS水平导致了蛋白质、脂肪、DNA损伤，激活的炎症细胞中释放更多细胞因子从而增强了炎性反应，反过来进一步导致组织损伤。ROS不仅与炎症有关，而且参与心脏的结构及电重构，这些都可以导致房颤的发生。心房电重构被认为与细胞内钙超载有关，氧化应激诱导房颤中线粒体DNA损伤，通过调节钙操纵蛋白或通道引起钙超载[16]，从而促进心房重构。心血管系统中ROS的产生主要来源于NADPH氧化酶，线粒体，黄嘌呤氧化酶，解耦连内皮型一氧化氮合酶（eNOS）[17-18]。 在这些酶系统及复合物中，NOX是心血管疾病中ROS产物增加的主要启动来源。NOX与房颤的发生密切相关。NOX2、NOX4的激活可以产生超氧化物、H2O2产物，从而引起下游ROS产生系统包括线粒体、解耦连eNOS的激活，导致持续的氧化应激，反过来激发细胞凋亡、心房炎症、纤维化、结构及电重构。ROS产物增加的主要下游介质包括氧化CaMKⅡ、激活的NF-kB。氧化的CaMKⅡ启动兰尼碱受体2（RyR2）高度磷酸化，反过来引起二次电重构和钙超载诱导钙损伤。NF-κB是众所周知的氧化还原敏感性转录因子，通过激活TNF-α、iNOS、IL-1β、MMPs引起炎症及结构重构。氧化应激及eNOS解耦联可以引起心内膜一氧化氮的不足，有助于房颤血栓栓塞并发症的发生。

2.5 炎症

炎症与房颤的发生机制密切相关，炎症是导致房顫发展的病理生理过程中的重要组成成分[19]。先天性房颤或孤立性房颤患者的心房组织中有炎症浸润、细胞坏死和间质纤维化。此外，房颤患者中炎症介质例如IL-6和高敏C反应蛋白（hs-CRP）的密度增加，心房收缩受损可促进炎症前的变化例如血小板黏附、细胞因子和神经激素的生成。房颤患者心房标本中，单核细胞和白细胞富集，CRP水平的增加与房颤风险的增加有关，IL-6升高的水平已被认为是高危房颤患者中风和死亡、异常炎症与血栓栓塞的独立预测因素[20]。

2.6分子遗传学

microRNA是基因表达的重要调节因素，被预计至少调节人所有基因的1/3[21]。最近的报道显示micro RNA与心脏电生理的调节有关[22]。microRNA参与房颤的电重构和结构重构。人房颤患者中，miR-1表达的明显减少促进了Kir2.1通道的上调，从而导致Ik1的增加[23]。在风湿性心脏病房颤患者中，MiR-328增加了3.5倍，并且MiR-328的靶mRNA编码L型钙通道α和β亚单位的CACNA1C和CACNB1出现下调[24]。最近还发现microRNA-499在人房颤患者心房中表达上调，并且与SK3通道的下调有关[25]。全基因组关联研究认为KCNN3基因与房颤密切相关[26]。

2.7 神经内分泌

肾素血管紧张素系统（RAS）是重要的神经内分泌和旁分泌系统，参与心血管、肺、肾的多重调节过程[27]。RAS基因的多态性可直接或间接导致左房压力增加，与房颤的发展有关。与心脏术后窦性心律患者相比，心脏术后房颤患者的心房肌细胞中血管紧张素转换酶（ACE）和血管紧张素Ⅱ受体水平增高[28]。RAS的激活会引起心房电和超微结构的变化，被称为“心房重构”，在房颤发展中起作用。RAS的激活引起血管紧张素Ⅱ的释放，使左房压力升高，从而导致左室舒张末压的升高。心房扩张与离子通道改变有关，其可引起电生理变化如有效不应期缩短。RAS的持久激活可引起心肌组织ACE水平增高和血管紧张素Ⅱ受体密度增高从而触发炎症和纤维化。细胞外基质代谢失调和血管紧张素Ⅱ介导的调节基质金属蛋白酶失控导致心房大量的胶原沉积[29]。房颤被认为是心房重构的一种临床表现。快速心房起搏致房颤的动物模型显示心房中ACE、糜蛋白酶、血管紧张素原呈现高水平。旁分泌激活的ACE促进ATⅡ组织水平提高、糜蛋白酶及血管紧张素原含量增加均会导致心房重构从而导致房颤发生。使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、醛固酮拮抗剂中断RAS级联反应的关键步骤从而逆转房颤患者的心房重构。

2.8 自主神经系统

自主神经系统在心脏电生理和心律失常发生的调节中起重要作用。在房颤中，交感神经和副交感神经同时激活是最常见的触发机制。交感神经影响心脏电生理是复杂的，可以被心肌功能调节。正常心脏中，交感神经刺激可缩短动作电位时程[30]和减少复极化的透壁性扩散。相反，在病理状态下，如心衰、长QT综合征，交感神经刺激是心律失常产生的有力刺激。交感神经在心房肌和心室肌产生的效果相同，但副交感神经的刺激则不同，在心室，副交感神经刺激延长动作电位时程和有效不应期；在心房，副交感神经的刺激缩短心房有效不应期，增加空间电生理异质性，促进动作电位3期末的早期后去极化。副交感神经刺激在心房是致心律失常，在心室是抗心律失常，但交感神经在心房及心室均为致心律失常。自主神经系统在房颤的发生和维持中的重要性已经被公认。早在1978年Coumel等[31]首次提出心脏自主神经活动可能会促使患者发展为阵发性房性心律失常。交感神经主要通过增加钙瞬变，使自律性和触发活动增加，副交感神经主要通过缩短有效不应期，增大离散度，促进折返形成。

3 小结

综上所述，房颤是一种复杂的心律失常，其发生发展有多种机制共同参与，主要包括电生理机制和病理生理机制，目前对房颤发病机制的研究已经取得了较大进展，对房颤的治疗提供了依据，使以往难以治愈的房颤患者取得了较好的治疗效果，但是房颤的发生发展机制仍不能完全明确。充分了解房颤的发生机制，需从房颤的驱动功能、电重构及结构重构、分子特征等多方面着手。房颤发病机制的进一步深入研究，将为房颤的预防和治疗揭开新的篇章。

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（收稿日期：2017-12-28 本文編辑：苏 畅）