1例阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与副反应分析

惠璐璐

（江苏省江阴市中医院 江苏 江阴 214400）

近年来，肺癌发病率、死亡率呈明显上升趋势，已成为我国第一大癌，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占85%以上。肺癌的治疗手段有手术、全身化疗、局部放疗以及分子靶向治疗、免疫治疗等。随着精准医疗的出现和高通量测序技术的进步，靶向治疗已成为一线治疗方式。应用针对EGFR、ALK和ROS1的小分子酪氨酸激酶抑制剂已经将晚期NSCLC的PFS突破了18个月；抗PD1的单克隆抗体一线治疗的PFS也达到了10.3个月，联合化疗后PFS可延长至13个月。一些临床较少应用的靶点，如BRAF、MET、RET和HER2在指南中也建议检测，并推荐了相应的靶向药物[1]。目前，多项研究提示抗血管生成药物在NSCLC治疗中表现出显著疗效。阿帕替尼作为口服小分子抗血管生成药物，于2014年在中国批准上市用于治疗晚期胃癌，近年来，在晚期肺癌中的应用日益增多。现报道一例老年晚期NSCLC远处转移后采用阿帕替尼所取得的良好疗效与出现的副反应情况。

1.临床资料

患者，男，72岁，2015-10-22查胸部CT及PET-CT：右侧肺门MT可能，纵隔淋巴结示。未予重视。2016-07-05查腹部CT：胃壁局部增厚，肝胃间、后腹膜淋巴结肿大，胸部CT示右肺中心型肺癌（直径约4.2cm）。2016-11-21至2017-01-04予紫杉醇脂质体210mg，顺铂60mgd1-2化疗3周期，期间复查CT示腹腔内淋巴结明显消退，肺部肿块较前缩小。2017-02-18行二代测序检测阴性。2017-06-26起予埃克替尼分子靶向治疗1月。2017-07-31起因复查胸部CT示右肺肿块增大行放疗，放疗后肿块缩小。2018-03-06因发现左侧颈部肿块、左侧大腿肿块2月查颈胸腹部CT：左颈部、腹膜后及右侧髂血管旁淋巴结转移。2018-03-10行左大腿深部肿块切除术，术后病理示低分化癌，考虑肺癌转移。2018年4月起口服阿帕替尼0.425gqd分子靶向治疗，治疗1月后复查CT提示左侧颈部肿块缩小（图A、B），但出现手足综合征（3级），经口服塞来昔布、板蓝根、维生素AD丸外用后好转（图C、D）。

图A阿帕替尼治疗左侧淋巴结情况；图B阿帕替尼治疗后左侧颈部淋巴结；图C阿帕替尼治疗后出现3级手足综合症；图D对症治疗后手足综合症明显好转

2.讨论

恶性肿瘤的发生、发展和转移等过程与血管生成的关系更为密切。研究表明，当肿瘤生长到0.2～2mm时，将刺激血管新生，满足其对血液和能量的需求，其血管形成过程中，涉及受体介导的各类细胞信号通路，以及许多促进/抑制血管生成的因子，抗血管新生也因此成为治疗肿瘤的一种手段[2,3]。新生血管促进恶性肿瘤的生长转移，而肺血管丰富、结构复杂，肺癌与其他部位肿瘤可经血液循环互相转移，因此抑制血管生成是抗肺癌生长的一种可行方式[4]。阿帕替尼，小分子血管内皮生长因子受体－酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI），是我国首个完全自主研发的抗血管生成药，也是全球第一个在晚期胃癌患者中被证实为安全有效的小分子抗血管生成靶向药物。其作用靶点主要为VEGFR-2，通过抑制VEGFR-2胞内的ATP结合位点磷酸化而阻断下游信号传导，从而达到抑制肿瘤血管生成的目的。体外实验提示阿帕替尼也可抑制Ret、c-Kit 及c-src的磷酸化，抑制人脐静脉血管内皮细胞的迁移、增殖及鼠动脉环的形成，通过线粒体途径诱导肿瘤细胞凋亡[5]，亦可通过抑制肿瘤细胞药物外排等机制逆转多药耐药MDR[6,7]，起到协同抗肿瘤作用。

阿帕替尼的主要副反应有：（1）高血压，最易出现的副反应。（2）出血，较常见，可能是药物引起血小板功能障碍以及血管内皮细胞组织因子合成减少，损伤血管完整性所致。（3）手足综合征。手足综合征，按严重程度分为三级，1级：手和或足有麻木感、感觉异常、麻刺感、红斑或不影响正常活动的不适；2级：手和或足的疼痛性红斑和肿胀，已经严重影响正常生活及睡眠质量。3级：手或足有明显的湿性脱屑、溃疡、水疱或异常疼痛不能工作或进行日常工作的严重不适。（4）腹痛、腹泻。占口服阿帕替尼药物不良反应的8%～15.5%。（5）蛋白尿。

本例为老年非小细胞肺癌多发转移三线服阿帕替尼取得理想疗效的病例，期间出现的毒副反应经药物对症处理后可耐受，阿帕替尼用于二线或二线以上治疗失败的晚期肺癌，仍具有一定的临床疗效，不良反应可控制。组织分化程度好，体能状况较佳且服药后不良反应轻微的患者预后更好。未来仍需大规模的临床研究进一步证实阿帕替尼在肺癌治疗中的疗效及安全可行性。