阿托伐他汀治疗老老年2型糖尿病的临床观察

王淑丽 田 涛 周东浩 王世明 薛 燕 孙宗钦

作者单位： 山东省临沂市人民医院 1.老年病科 2.超声科 3.检验科 276003

在糖尿病的慢性并发症中，大血管病变是导致糖尿病患者死亡的主要原因。老年人是糖尿病的好发人群，随着人口老龄化的到来，老老年人(年龄>80岁)成为社会一个庞大而又特殊的群体，糖尿病是老老年人的常见病，是引起脑卒中、冠心病的主要危险因素。颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)增厚被认为是早期动脉粥样硬化的标志[1]，其病变的出现早于冠状动脉。研究表明，颈动脉粥样硬化与冠心病、脑血管病及多种心血管病的危险因素有密切关系[2]。2型糖尿病起病隐匿，在新诊断的糖尿病患者中已有一半的患者合并心脑血管疾病而无临床症状，但已具有动脉粥样硬化的客观标准。阿托伐他汀对老老年糖尿病患者临床疗效的观察报道较少，为此我们观察了阿托伐他汀对老老年糖尿病患者颈动脉内-中膜厚度、糖化血红蛋白、血脂、同型半胱氨酸、肌酐、尿素氮等指标的影响，探讨他汀类药物对糖尿病大血管病变的保护作用，现将结果报道如下。

1.资料与方法

1.1 临床资料 选择2012年6月至2016年2月我院老年内科门诊及病房住院的老老年糖尿病患者(年龄>80岁)106例，男性47例，女性59例。糖尿病诊断标准参考卫生部2012年糖尿病筛查和诊断行业标准(2013年3月施行)。排除标准：①继发性血糖升高；②各种急慢性炎症、结缔组织疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等；③对阿托伐他汀钙过敏；④严重心脑血管疾病如急性脑血管意外、急性心肌梗死、充血性心力衰竭等；⑤活动性肝病；⑥严重肾功能损害(肌酐清除率<30 ml/min)；⑦肌病患者；⑧有其他内分泌疾病如甲亢、皮质醇增多症、肢端肥大症等；⑨正在服用维生素 B1、维生素 B12、叶酸、利尿剂、抗癫痫药、烟酸、氨甲蝶吟、环孢菌素、克拉霉素或伊曲康唑等药物的患者。

1.2 研究方法 将入选患者随机分为两组，每组53例，应用他汀类药物的患者给予2周的清洗期(停他汀类药物2周)，所有患者均应用门冬胰岛素及甘精胰岛素皮下注射控制血糖，治疗组同时给予阿托伐他汀钙片(商品名：立普妥，辉瑞制药有限公司)，每日1次，20mg/d睡前口服治疗；对照组不加用他汀类调脂药物，为期6个月。治疗前测糖化血红蛋白、同型半胱氨酸、血脂、肝肾功能等生化指标，检测IMT。治疗1月时测定患者的肝肾功能及肌酶，转氨酶升高达正常上限值3倍、血肌酐升高超过正常上限值的20%或肌酶达到正常上限值2倍者终止治疗。6个月后检测糖化血红蛋白、血脂、同型半胱氨酸、血肌酐、尿素氮、肾小球滤过率及IMT的变化。

1.3 观察指标

1.3.1 颈动脉IMT及斑块的检测：应用美国GE公司 LOGIQ S6(通用电气公司，美国)彩色多普勒超声显像仪，探头频率为6～12MHz。被检者取仰卧位，去枕，颈部略后仰，头轻微偏向检查的对侧，颈部伸展，充分暴露检查部位。先将探头置于颈部侧面中段，做横切面探查，待获得清晰的颈总动脉图像后，再将探头向头侧及足侧滑动，头侧滑动至下颌角，足侧滑动至锁骨上窝，横向及纵向仔细观察颈总动脉、颈内动脉，并确定颈总动脉分叉的确切位置。颈动脉内-中膜厚度为外膜与中层交界面至内膜与管腔交界面之间的垂直距离，即血管壁中层和内层的厚度。取双侧颈动脉分叉处、颈总动脉远段(颈动脉分叉水平近心端1～1.5cm)和颈内动脉近段(颈动脉分叉水平远心端1～1.5cm)六处IMT的平均值作为颈动脉IMT，若该处存在粥样硬化斑块病变则避开斑块测量，记录IMT值。颈动脉粥样硬化评定标准：根据2009年血管超声检查指南[3]：IMT<1.0mm为正常，IMT≥1.0 mm为颈动脉内膜增厚，局限性IMT≥1.5mm定义为斑块。

1.3.2 血标本的测定：所有入选患者在治疗前后空腹8～12小时，于次日晨抽取静脉血约5ml左右送检验科检测，由罗氏公司Cobas 8000全自动生化分析仪测定：①糖化血红蛋白；②血清同型半胱氨酸；③ 血脂(总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)；④血肌酐、尿素氮；⑤计算肾小球滤过率：根据MDRD 简化公式中国改良版公式计算 eGFR[4]：eGFR(ml/min)=175×血肌酐(mg/dl)-1.234×年龄(岁)-0.179(女性×0.79)。

1.4 疗效评价 以治疗前和治疗后糖化血红蛋白、血脂、同型半胱氨酸、血肌酐、尿素氮肾小球滤过率、IMT的变化，评价疗效。

2.结果

2.1 一般资料 两组患者临床资料情况无明显差异，见表1。

表1 临床资料

2.2 颈动脉IMT及血液学指标的变化 治疗6个月后，治疗组及对照组糖化血红蛋白均明显下降(P<0.05)，治疗前及治疗后两组间糖化血红蛋白的比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗前颈动脉IMT无统计学差异(P>0.05)；治疗组治疗后IMT明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前两组患者血清同型半胱氨酸水平无明显差异(P>0.05)，治疗6个月后，治疗组同型半胱氨酸水平明显降低，较治疗前有统计学意义(P<0.01)，而对照组治疗前后同型半胱氨酸水平无明显改变(P>0.05)。治疗前两组患者肾小球滤过率无统计学差异(P>0.05)，两组治疗前后肾小球滤过率水平也无明显变化(P>0.05)，治疗前两组患者血脂无统计学差异，具有可比性(P>0.05)，治疗6个月后，治疗组TC，TG，LDL与治疗前相比明显下降，具有统计学差异(P<0.05)，但HDL的水平虽有上升趋势，未达到统计学差异(P>0.05)；对照组治疗前后血脂均无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 颈动脉IMT及血液学指标的变化

续表2

注：治疗组治疗前后比较，*P<0.05；对照组治疗前后比较，#P<0.05。

2.3不良反应及失访 本研究中因各种原因对照组失访7例，治疗组1例因肝酶升高超过3倍以上而停药，停药后肝酶恢复正常，另有治疗组6例失访，因此共92例患者符合研究要求。

3.讨论

老老年人因其脏器功能的特殊性，使得糖尿病的治疗及预后成为人们关注的重点。糖尿病患卒中的风险明显高于一般人群，是同年龄段非糖尿病人群的12倍[5]。按现在血糖标准诊断为糖尿病的患者，60%以上已存在动脉粥样硬化性心血管疾病[6]。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者大血管病变发病率更高、时间更早、范围更广泛、病情进展更快。因此，延缓糖尿病大血管并发症的发生和进展已成为临床上急待解决的重要问题。

糖尿病大血管病变的病理基础为动脉粥样硬化，颈动脉超声检查作为一项无创性检测手段已广泛应用于临床，能够客观检测和评价颈部血管结构及形态的改变。颈动脉粥样硬化是全身动脉粥样硬化的一部分，是反映全身动脉粥样硬化程度的“窗口”。目前已有大量研究证实IMT增厚是心脑血管事件的独立危险因子[7]，我们的研究发现，老老年糖尿病患者给予阿托伐他汀钙治疗后，TC，TG，LDL与治疗前相比明显下降，颈动脉内-中膜厚度降低，这对预防心脑血管事件具有重大意义。

血浆同型半胱氨酸水平与动脉粥样硬化病程呈正相关关系[8]，被认为是动脉粥样硬化性心脑血管疾病强有力的预测因子。补充叶酸和维生素B12虽可降低同型半胱氨酸水平，但对血管病变却无明显改善作用。我们的研究发现，阿托伐他汀可以明显降低老老年糖尿病患者的血浆同型半胱氨酸水平，改善同型半胱氨酸对血管内皮细胞的损伤，从而发挥抑制动脉粥样硬化的形成以及抗炎，稳定斑块，维持血管的内稳态，防止血管痉挛及血栓形成，减少心脑血管事件的作用，并且对肾小球滤过率无明显影响。

他汀类药物明显减少心血管疾病的发生率和死亡率，其所带来的益处是独立于调脂作用之外的[9]。阿托伐他汀通过改善老老年糖尿病患者的糖、脂代谢，降低同型半胱氨酸水平，而发挥抗动脉粥样硬化的作用，进而改善老老年糖尿病患者大血管并发症的预后，且药物不良反应少，安全性及患者的依从性好。因此，老老年糖尿病患者应用阿托伐他汀有助于改善动脉硬化的进程和程度，对于预防心肌梗死及脑卒中等大血管病变的发生有着特殊意义。