血清HBsAg低水平患者肝组织炎症活动和纤维化程度及其相关影响因素分析*

赵明英，李春林

本研究分析了70例血清HBsAg低水平患者肝组织活检资料，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年3月～2018年3月我院就诊的血清HBsAg低水平CHB患者70例，符合慢性乙型肝炎防治指南的诊断标准，纳入患者血清HBsAg阳性超过半年，血清HBsAg水平低于1400 IU/ml但高于0.05 IU/ml，入院前未接受过抗病毒治疗。排除标准：①遗传代谢性肝病；②肝硬化或肝癌；③正在服用降酶药和升血细胞药物。本研究已经我院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 肝组织活检 使用美国巴德公司生产的肝脏活检枪和配套16 G穿刺针。

1.3 统计学方法 应用SPSS 20.0软件行统计学分析，本研究所有计量资料均符合正态分布，以（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用x2检验；采用单因素方差分析，进一步地，在此基础上选择有意义的变量进行多因素非条件Logistic回归分析，以确定独立危险因素。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 在70例血清HBsAg低水平的CHB患者中，男性41例，女性29例；年龄21～52岁，平均年龄为（34.1±5.4）岁；发现HBV感染时间为1～19年，平均为（9.0±6.1）年；血清总胆红素和直接胆红素正常，丙氨酸氨基转移酶为21.7～40.5U/L，平均为（30.0±12.7）U/L，天冬氨基氨基转移酶为21.3～40.9 U/L，平均为（38.6±9.9）U/L，γ- 谷酰胺转肽酶为41.5～85.9 IU/L，平均为（58.5±10.5）IU/L，碱性磷酸酶为 85.0～116.7 U/L，平均为（96.2±32.1）U/L，血清白蛋白为 45.2～51.4 g/L，平均为（46.0±2.5）g/L，球蛋白为 24.1～30.2 g/L，平均为（25.4±5.5）g/L。血清 HBsAg水平为 453.2～1010.2 U/ml，平均为（623.4±101.5）U/ml，血清 HBV DNA 为 3.3～6.1 lg copies/ml，平均为（4.6±2.0）lg copies/ml。外周血白细胞计数为4.6～6.0×109/L，平均为（5.0±1.1）×109/L，血小板为189.2～243.9×109/L，平均为（195.2±43.8）×109/L。门静脉内径为10.2～12.0 mm，平均为（11.0±0.5） mm，脾静脉内径为 5.0～6.0 mm，平均为（6.2±0.5）mm，脾脏厚度为 30.2～40.5 mm，平均为（34.9±5.5）mm。

2.2 肝组织炎症分级和纤维化分期情况 见表1。

表1 70例患者肝组织炎症分级和纤维化分期情况

2.3 不同肝组织炎症分级患者临床资料的比较 见表2。经非条件回归分析，对年龄、性别、感染时间等15个因素进行赋值，将其作为协变量进行单因素和多因素回归分析，以G≥2级为因变量，采用backward LR逐步回归分析。步进概率αλ=0.05，α出=0.10，分类值为0.5。结果显示有显著统计学意义的指标为感染时间和脾静脉内径，提示其为肝内G≥2级的独立危险因素（表3）。

表2 不同肝组织炎症分级患者有关资料（±s）比较

表2 不同肝组织炎症分级患者有关资料（±s）比较

G≥2（n=44） G＜2（n=26） x2/t P性别(男/女) 23/21 18/8 1.937 0.164年龄（岁） 34.2±3.5 34.0±6.1 0.657 0.564感染时间(年) 9.0±3.1 7.5±0.6 6.341 0.006总胆红素（μmol/L） 18.5±3.5 18.6±5.0 0.524 0.681丙氨酸氨基转移酶（U/L） 30.0±10.1 29.5±8.2 0.701 0.351天冬氨酸氨基转移酶（U/L） 39.2±4.7 27.9±8.0 0.452 0.051 γ-谷氨酰转肽酶（IU/L） 60.1±3.2 58.0±9.9 0.505 0.699白蛋白（g/L） 45.4±3.7 46.0±7.2 0.401 0.812球蛋白（g/L） 24.2±3.5 25.7±2.1 0.514 0.601 HBsAg（U/ml） 622.1±100.2 621.4±99.21 1.012 0.101 HBV DNA（lg copies/ml） 4.2±1.2 4.3±0.8 0.621 0.597血小板（×109/L） 193.2±30.1 196.2±51.2 1.531 0.085门静脉内径（mm） 11.8±1.1 10.5±0.7 0.961 0.100脾静脉内径（mm） 7.9±0.5 5.1±0.1 7.647 0.001脾脏厚度（mm） 39.1±5.5 34.4±6.4 4.347 0.054

表3 影响血清HBsAg低水平患者肝组织炎症分级的多因素回归分析

2.4 不同肝纤维化分期患者有关指标的比较 见表4。经非条件单因素分析，结果显示血清天冬氨酸氨基转移酶和血小板计数为影响肝纤维化程度的独立危险因素（表5）。

表4 不同肝纤维化分期患者有关指标（±s）比较

表4 不同肝纤维化分期患者有关指标（±s）比较

S≥2（n=33） S＜2（n=37） x2/t P性别(男/女) 17/16 24/13 1.281 0.258年龄（岁） 34.1±3.4 34.2±2.1 0.212 0.504感染时间(年) 8.9±3.1 9.0±0.1 1.021 0.201总胆红素（μmol/L） 18.5±2.8 18.1±3.1 0.511 0.301丙氨酸氨基转移酶（U/L） 30.0±6.8 29.9±7.9 0.201 0.864天冬氨酸氨基转移酶（U/L） 39.2±2.4 24.9±1.0 6.214 0.051 γ-谷氨酰转移酶（IU/L） 60.3±2.4 58.1±4.1 0.505 0.699白蛋白（g/L） 45.4±1.5 46.0±2.8 0.234 0.634球蛋白（g/L） 26.1±3.5 25.7±3.1 0.354 0.401 HBsAg（U/ml） 615.1±110.2 612.4±99.21 1.235 0.210 HBV DNA（lg copies/ml） 4.3±1.2 4.3±1.1 0.534 0.247血小板（×109/L） 186.2±30.1 196.2±51.2 4.312 0.124门静脉内径（mm） 11.9±1.1 10.1±0.5 0.211 0.320脾静脉内径（mm） 7.9±0.3 5.1±0.3 1.010 0.091脾脏厚度（mm） 39.5±5.3 34.2±6.1 4.217 0.044

表5 影响血清HBsAg低水平患者肝组织纤维化分期多因素分析

3 讨论

血清HBsAg是诊断HBV感染的直接指标[1，2]。已有研究表明，乙型肝炎患者在抗病毒治疗后血清HBsAg水平下降或转阴，其可以预测抗病毒持续应答的发生率[3，4]。近年来，随着临床生化检测水平的普遍开展和检测试剂的不断更新，已有应用血清HBsAg水平变化预测抗病毒治疗后慢性乙型肝炎患者肝组织炎症和纤维化程度变化的报告[5-8]。但是，到目前为止，对血清HBsAg低水平患者肝组织病理学变化的研究仍较少。有人分析了63例血清HBsAg低水平患者肝组织病理学变化，其中血清HBsAg水平在 0.05～1400 IU/ml的患者中仅有1例（1.6%）肝组织炎症分级为G0，炎症活动度≥G2者有39例（61.9%），但无 G4分级患者；仅有1例（1.6%）肝组织纤维化分期为S0，纤维化程度≥S2者有 27例（42.9%），也无S4期患者。该研究结果与本研究结果类似。本研究在70例血清HBsAg低水平患者肝组织病理学检查结果显示，血清HBsAg水平为0.05～1400 IU/mL的患者肝组织炎症活动度G≥2者44例，占62.9%，纤维化程度S≥2者33例，占47.1%，提示在血清HBsAg低水平患者中超过60%患者肝组织有明显的炎症，有超过40%患者有明显的肝纤维化，这类患者有抗病毒治疗指征，临床上应该引起重视。

肝细胞表达的HBcAg是HBV的抗原结构之一，即为病毒核壳蛋白，是由HBV基因的C区编码而成，存在于病毒Dane颗粒的核心或者是受感染的肝细胞核中。HBcAg是机体特异性细胞毒性T淋巴细胞攻击的主要抗原，同时也是HBV复制的重要指标[9-11]。既往有研究发现，肝组织内HBsAg的表达水平与血清HBV DNA呈正相关[12,13]。大多数血清低水平HBsAg患者病程较长。当患者在免疫能力降低、病毒变异和外部因素的综合作用下，患者血清HBsAg、HBV DNA和组织HBsAg表达已形成相对稳定的平衡状态[14，15]。本研究采用Scheuer法进行肝组织炎症的分级和纤维化分期，将临床易获得的指标纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，感染时间和脾静脉内径是G≥2级的独立危险因素。既往研究表明，CHB或肝功能正常的HBV感染者的肝组织炎症与年龄相关，即年龄越大，肝组织炎症损伤越严重[16，17]。但是，本研究未显示肝组织炎症活动度与年龄相关，而是与感染HBV的时间有关。年龄大的患者更容易出现肝脏损伤，也与感染时间较长有关[18-20]。因此，无论年龄大小，对于感染HBV时间较长的人群应该定期进行肝功能状态评估。本研究还发现，肝组织炎症程度与脾静脉内径相关，或许与肝纤维化有关，其具体机制还有待进一步研究。