利伐沙班联合低分肝素钙治疗晚期肺癌合并肺栓塞效果

梁柳丹 林明宽 周韶璋 汪英男

(三亚市人民医院肿瘤内科，海南 三亚 530021)

肺癌是老年患者常见的恶性肿瘤。肺癌患者确诊时多处于晚期，这一类患者长期卧床，血流缓慢处于高凝状态，易出现急性非大面积肺栓塞，导致呼吸功能和肺循环障碍〔1〕。急性肺栓塞是由于内源性或外源性栓子栓塞肺动脉主干或分支导致肺循环障碍的生理综合征〔2〕。抗凝治疗是肺栓塞患者的基本治疗方法。利伐沙班是恶唑烷酮衍生的作用于Ⅹa因子的活性位点，通过抑制Ⅹa因子，以剂量依赖方式抑制内源性和外源性凝血途径而发挥抑制血栓作用〔3〕。关于利伐沙班联合低分子肝素钙治疗晚期肺癌合并肺栓塞的研究国内未见相关报道，本研究为利伐沙班治疗晚期肺癌合并肺栓塞的治疗提供一定理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 三亚市人民医院2011年2月至2017年2月收治的晚期肺癌合并急性非大面积肺栓塞患者80例，随机分为两组各40例。其中治疗组男性26例，女性14例，年龄60～82岁，平均(71.3±11.2)岁；鳞癌22例、腺癌18例；吸烟28例。对照组男性22例，女性18例，年龄60～84岁，平均(72.2±12.1)岁；鳞癌24例、腺癌16例；吸烟20例。两组一般资料无统计学差异(P>0.05)。晚期肺癌患者经病理活检确诊。所有入选患者有呼吸困难、胸痛、咯血等症状，经计算机断层摄影肺血管造影(CTPA)或肺通气灌注扫描确诊为非大面积肺栓塞，符合2015年中华医学会呼吸病分会制定的肺栓塞诊断标准：①存在静脉血栓栓塞(VTE)发生的危险因素；②有呼吸困难、胸痛、晕厥等临床症状；③经肺动脉造影(PAA)、CTPA、放射性核素肺V/Q显像、磁共振肺动脉造影(MRPA)。排除标准：①凝血功能障碍，严重的高血压患者；②近期有手术史；③活动性出血；④严重肝肾功能不全。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法 两组入院后予止痛、吸氧、绝对卧床等对症治疗。对照组：首先皮下注射低分子肝素钙(深圳赛保尔生物药业有限公司，规格：0.5 ml∶5 000 AXa IU，批准文号：国药准字H20060191)5 000 U，q12 h，1 d后加用华法林片3 mg，1次/d，根据国际标准化比值(INR)调整华法林剂量，低分子肝素钙至少和华法林重叠4～5 d，INR达2～3时停用低分子肝素钙，单独口服华法林治疗。治疗组：首先皮下注射低分子肝素钙5 000 U，q12 h，1 d后加用利伐沙班片(德国Bayer Pharma AG,规格10 mg/片，批准文号：H20140132)10 mg，1次/d，7 d后停止低分子肝素钙皮下注射，维持服用利伐沙班。总疗程3～6个月。两组每2 w复查血常规和凝血五项，INR>3.0或者血小板计数小于10×1012/L则停止药物使用。

1.3观察指标 分别记录治疗前和治疗后第1周、第1个月、第2个月参数：①动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)和血氧饱和度(SaO2);应用PL2000PLUS血气分析仪进行血气分析。②超声心动图参数(采用Philips iE33超声诊断仪)：右心室射血分数(RVEF)，根据三尖瓣反流估测肺动脉收缩压(PASP)、根据肺动脉瓣前向血流和反流估测肺动脉平均压(MPAP)，并计算肺循环阻力(PVR)；根据呼吸塌陷程度和下腔静脉宽度估测右心房平均压(RAP)。所有指标连续测量3个心动周期取平均值，由经验丰富的超声科医师完成。

1.4统计学方法 采用SPSS16.0统计学软件进行t、χ2检验。

2 结 果

2.1两组血气指标比较 治疗组治疗后第1周、第1个月、第2个月、对照组治疗后第1个月、第2个月血气分析参数和治疗前有统计学差异(P<0.05)；治疗后第1周、第1个月、第2个月治疗组和对照组血气指标有统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1 两组血气指标比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组比较：2)P<0.05；下表同

2.2两组超声心动图血流动力学参数比较 治疗组治疗后第1周、第1个月、第2个月、对照组治疗后第1个月、第2个月超声心动图血流动力学和治疗前有统计学差异(P<0.05)。治疗组和对照组治疗后第1周、第1个月、第2个月PASP、MPAP、RAP有统计学差异(P<0.05)；治疗组和对照组第1周PVR、RVEF有统计学差异(P<0.05)。见表2。

2.3两组不良反应发生率比较 治疗组1例出现皮下出血，对照组3例出现皮下出血，把药物调量后症状得到改善。两组未出现脑出血、内脏出血情况，两组不良反应率无统计学差异。

表2 两组超声心动图血流动力学参数比较

续表2 两组超声心动图血流动力学参数比较

3 讨 论

恶性肿瘤患者多伴有出血倾向且肿瘤本身存在高凝状态，因此静脉血栓形成风险高〔4〕。其机制如下：肿瘤患者因年龄大、中心静脉置管、心功能不全导致局部血流障碍，造成血流瘀滞，激活的凝血因子不能被正常的血流稀释和清除；血流瘀滞导致内皮细胞的缺氧损害，内皮抗凝功能异常，造成血栓前状态〔5〕。

低分子量肝素钙是一种新型的抗凝血酶(AT)Ⅲ依赖性抗血栓形成药，其药理作用与普通肝素钠类似。低分子量肝素钙能刺激内皮细胞释放组织因子凝血途径抑制物和纤溶酶原活化物，不被血小板第4因子中和。低分子量肝素钙对血栓溶解有协同作用，用于治疗已形成的深部静脉血栓。

传统抗凝药出血风险高，用药期间要严密监测凝血功能，用药过程较为繁琐〔6〕。利伐沙班是一种新型抗凝药物，可以直接拮抗内、外源性凝血途径Ⅹa因子，具有较好的抗凝作用。具有以下优点：①生物半衰期短，生物利用度高；②无须密切监测凝血功能和调整剂量；③不受食物及药物的干扰，使用方便；④口服后吸收迅速，在合理范围内不会累积，以原形经肾排泄。

本研究提示利伐沙班起效快，抗凝治疗效果优于华法林，能迅速降低肺动脉压力，改善右心功能，从而改善肺组织血流灌注，增加肺毛细血管血流量，使血气分析参数得到明显改善。Sharifi等〔7〕研究98例肺栓塞患者，给予利伐沙班联合溶栓治疗，能明显降低肺动脉压、临床症状改善，无静脉血栓栓塞复发。Agnelli等〔8,9〕研究8 000例肺栓塞和下肢静脉血栓形成患者，对比利伐沙班和华法林序贯依诺肝素钠注射液的疗效，两组终点事件发生率相似，不增加出血风险；与本研究结果类似。