浅谈耳鸣的机制与阴阳失衡的关系

孙永东

耳鸣是一种症状还是一种独立的疾病,目前还存在较大的争议。国内耳鸣的流行病学调查多采用耳鸣持续5分钟或以上的诊断标准,徐霞等[1]调查了江苏10岁以上6333人,耳鸣患病率占14.50%,男性14.1%,女性14.9%,高调耳鸣占64.30%,中低调占32.5%;双侧耳鸣57.5%,右侧23.3%,左侧19.2%。耳鸣发病率高,目前无公认有效方法,瓶颈在于对耳鸣的机制认识不清。现有的耳鸣机制有很多假说,但都没得到证实,难以应用于临床。对耳鸣机制的研究大多通过动物模型而实现,如耳鸣行为学模型-条件舔舐方案、食物抑制法模型、耳鸣惊吓反射模型等是目前应用较广泛的耳鸣动物行为学模型[2～6]。本文对耳鸣的各种机制假说进行回顾,并试图分析中、西医对耳鸣机制认识的相通之处。

1 中医的认识

1.1 脾胃失调与耳鸣

耳鸣的中医病机主要是阴阳平衡失调,阳气与浊阴互动相撞产生被感知的病理性声音而致。刘蓬教授[7]从《黄帝内经》总结出对耳鸣病机的认识:“阳气万物盛上而跃”,用易经中“震卦”来解释:浊阴上逆且较盛,阳气不足且下陷,不能上达清窍,当清阳之气试图冲破浊阴的阻力上跃的时候产生振动,振动产生声音而被感知,与西医的兴奋与抑制、电压与离子之间的平衡失调而产生耳鸣的机制相吻合。曹祖威等[8]报道,以调理脾胃为中心治疗耳鸣患者333例疗效确切,其机理可能是通过调理脾胃,使清阳出上窍、浊阴出下窍而实现。上窍又称阳窍,是指眼耳鼻口(七窍);下窍又称阴窍,为前后二阴(二窍),清阳之气须入上面的七个阳窍,浊阴之气须往下走而自二阴窍排出,如果浊阴不下行出阴窍,反而还上扰阳窍,则导致阴阳失衡,就会产生耳鸣。

脾气虚则使水谷精微不能升清达耳窍,耳失营养而不能维持耳的气血关系,使气液平衡失调,渐失聪或致耳鸣。胃主降,若胃不能降,使浊阴不能下行出阴窍,则耳窍的浊阴输布障碍而内停,机械能与淋巴液、电能与神经递质之间的气液平衡失调而致耳鸣。

1.2 痰浊与耳鸣

有观点认为痰浊是产生耳鸣的病因,尤其是见于青壮年,过食肥腻,饮酒过度,夜生活过多,体胖,睡眠打鼾致呼吸暂停缺氧征明显者,外因为饮食痰火,其根本内因还是脾气虚弱,痰湿内生,上行传导与下和下等传导、高钾低钠与水钙通道的阴阳平衡失调所致。朱丹溪认为用滚痰丸多效。

1.3 肝肾阴虚与耳鸣

中老年后肾阳渐衰,阴气不受下焦阳气制约犯逆向上,阴气不自收摄,越出上窍,痞塞耳窍,气液阴阳平衡失调而致耳鸣。用磁石补肾通窍汤主之。

综上所述,耳鸣的中医病机模型可以用图1表示:

图1 耳鸣的中医病机模型

2 西医的认识

2.1 耳鸣的耳蜗机制

2.1.1耳蜗内外毛细胞功能的损伤与修复是一个动态的阴阳平衡

损伤与修复平衡失调后,引起耳鸣相关神经兴奋出现的原因,又称为“耳鸣信号产生不协调损伤与功能异常理论”,当外毛细胞功能异常时,相同区域内毛细胞仍然能发挥正常剪切运动功能,由此会造成背侧或腹侧耳蜗核去抑制作用而产生耳鸣[9～11]。

耳蜗外毛细胞和内毛细胞是耳鸣产生的靶点:二者损伤与修复不同步现象,是产生耳鸣的最初改变。耳蜗损伤后,神经元活动的时间模式发生改变,听觉系统音频定位图发生重组,中枢听觉系统自发放电率水平提高,而抑制明显下降,导致听神经微弱的自发电活动被过度增强,被听皮层和(或)皮层下中枢检测到并被感知为耳鸣。

研究表明,早期耳蜗兴奋性毒性损伤后的修复结果是传出神经纤维(多巴胺、γ-氨基丁酸)与内毛细胞直接形成突触联系;后期是传出神经与内毛细胞之间的直接联系消失,取而代之为传出神经与再生的听传入神经之间的突触联系,这些表现与胚胎时期耳蜗的发育过程类似[12]。谷氨酰胺合成酶在内毛细胞兴奋性传入神经递质谷氨酸-谷氨酰胺循环中,可以有效地将谷氨酸转变为谷氨酰胺,减少突触间隙中谷氨酸的堆积,减轻其兴奋性毒性。谷氨酸受体拮抗剂可以和谷氨酸竞争与谷氨酸受体相结合,减少突触后膜谷氨酸受体的过度激活,继而减少由于钠、钾、钙等离子通道的大量开放所引起的渗透压失衡和水肿,减轻突触后神经纤维的损伤或异常放电[13]。因此,多巴胺、γ-氨基丁酸在早期,谷氨酸受体拮抗剂在中晚期对听力损失和耳鸣有一定的保护或治疗作用。

2.1.2耳蜗核是产生耳鸣的部位

耳蜗核是上行听觉通路的第一个核团,由耳蜗背侧核(Dorsalcochlear nucleus,DCN属性为阳)、腹侧核(Ventral cochlear nucleus,VCN属性为阴)组成。耳蜗核神经元的兴奋直接向高级听觉中枢投射,通过下丘整合,投射到听觉皮层,引起皮层的兴奋或抑制。水杨酸钠诱导的耳鸣模型研究最后提示:DCN可能更多的是作为耳鸣的触发部位而非起源。属性为阴的“VCN”可能是耳鸣的原发部位[11,13,14]。Fos蛋白(Fos-protein)表达研究表明下丘的过度兴奋有关[15],Milbrandt等[16]观察到在噪声诱导的耳鸣大鼠下丘中用于合成抑制性神经递质Y-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)的谷氨酸脱羧酶(Glutamic acid decarboxylase 65,GAD65)下降导致下丘的异常兴奋,水杨酸钠可降低下丘中GABA受体水平。这些实验结果提示下丘是耳鸣发病中的关键环节之一,是中继站。

2.1.3耳蜗毛细胞的离子通道与耳鸣放电机制

2.1.3.1耳蜗毛细胞的离子通道

外毛细胞是耳蜗(cochlea)基底膜上高度特化并能实现机械-电换能的听觉感觉细胞,直接接受传出神经的支配,与传入和传出神经形成突触,神经递质为乙酰胆碱(Ach),其受体位于外毛细胞的底侧膜上。Ach可引起Ca2+内流形成去极化电流,胞内Ca2+激活的无失敏感性外向性K+电流,可使细胞超极化。压力、渗透压或机械刺激的变化均可引起离子通道的开放。如低渗透压细胞明显肿胀可诱发非选择性阳离子电流,引起胞内Ca2+的升高。内毛细胞只与传入神经形成突触。

2.1.3.2离子通道与耳鸣放电

外毛细胞的胞体则浸浴在近似于外淋巴液的Corti器淋巴之中。外淋巴液中的钾离子浓度较低约1mM,而内淋巴液中的钾离子浓度较高约为150mM,故以外淋巴液电位为参考点就在中阶形成了+80mV的内淋巴电位(EP),相对而言外毛细胞内的电位大约为-60mV。因此在外毛细胞表皮板两侧就形成了约为140mV的电位差。也就是说外毛细胞的底侧膜是浸润在类似于细胞外液的低钾、高钠的外淋巴液中的,而表皮板与纤毛则是浸在类似于细胞内液的高钾低钠的内淋巴液中。当位于纤毛上的机械-电转换通道被打开时,内淋巴液中的钾离子可以在电位差的驱动下流入外毛细胞,形成换能器电流[17]。这种结构的形成对维持耳蜗的正常功能,防止异常放电(可引起耳鸣)是至关重要的。见图2。

图2 内外毛细胞的机械-电能-机械-离子通道示意图

2.1.4内外毛细胞电位的关系

耳蜗的机械振动能引起毛细胞纤毛上的机械敏感性通道打开,从而引起毛细胞膜电位改变。而外毛细胞具有电能动性,即胞体在膜电位变化时形状也发生变化:去极化电位时毛细胞缩短,超极化电位时毛细胞伸长。外毛细胞的电能动性可增加基底膜的振动幅度,继而增加基底膜与盖膜之间的剪切运动,从而增加纤毛的摆动和感受器电位的幅度。耳蜗的机械能-电能转换的正反馈机制,也被称为耳蜗的主动放大机制,可增加耳蜗的敏感性。然而,由于听力的产生最终是靠机械信号转换成听神经信号完成,而耳蜗的传入神经绝套数是和内毛细胞相连的(95%),仅有大约5%与外毛细胞相连,因而尽管耳蜗3/4的毛细胞为具有电能动性外毛细胞,耳蜗的机械能到电能的转换是通过内毛细胞完成的,而并非是外毛细胞。外毛细胞的主要功能仅为增加耳蜗的敏感性,而将声音振动变成和传入神经冲动是通过内毛细胞完成的。因此,内毛细胞的敏感度依赖于外毛细胞对基底膜的主动放大机制[17,20]。

2.2 耳鸣的中枢机制

2.2.1中枢结构部位与耳鸣的关系

国外研究者[18,19]认为外周听觉损伤导致中枢神经系统发生结构和功能重组,产生可塑性改变从而使耳鸣持续存在。噪声诱发性耳鸣、水杨酸钠诱发性耳鸣、卡铂诱发性耳鸣的作用机制靶点各有不同。下丘中继站,控制着整个听觉通路兴奋和抑制的平衡,是耳鸣发病中的关键环节之一。听觉皮层在耳鸣的发病中并非起决定性作用,但直接参与了耳鸣的感知和调节。边缘系统(海马)-学习记忆情绪影响也参与了耳鸣的发生发展[6]。

2.2.2神经递质与听皮层重塑的关系

听皮层中,抑制性GABA能神经元通过调节兴奋和抑制之间的平衡,对皮层可塑性起着重要的作用活性调节细胞骨架蛋白(Activity-regulated cytoskeleton-associated protein,Arc)与神经活动和神经可塑性相关密切。研究发现大鼠注射水杨酸钠后听皮层Arc表达明显下降,使用GABA能受体调节剂后,听皮层Arc表达明显增高[20],说明听皮层存在神经可塑性改变。早期生长反应因子(Early growth response gene-1,Egr-1)是一种即刻早期基因,在神经元可塑性方面发挥着重要作用。见图3。

2.3 耳鸣的神经生理模型机制

耳鸣的认知由大脑完成重塑,相关于中枢神经兴奋由中枢神经系统中涉及记忆、注意力的脑区参与,耳鸣意识感知环路和潜意识环路中以后者占据了主导地位,提出了耳鸣的神经生理模型机制。如下图:

图3 耳鸣的中枢化学说(AC and VCN)与GPIAS动物行为学模型

综上所述,耳鸣的产生包括了外周或中枢听觉系统,其中耳蜗核中DCN和VCN都存在神经可塑性的改变;下丘作为听觉传导的中继站,控制着整个听觉通路兴奋和抑制的平衡;听皮层的变化直接与耳鸣的感知和调节相关;边缘系统作为听觉外系统参与了耳鸣的发生发展。

尽管上述研究已经为耳蜗损伤后皮层可塑性改变提供了充足的证据,并且提示耳鸣的产生和维持与皮层可塑性改变密切相关。然而,临床上可见部分耳蜗性听力损伤的患者不伴有耳鸣或仅产生一过性耳鸣。可能的原因有:①耳蜗损伤后皮层重组的发生存在随机性,某些方式的重组不产生耳鸣感觉:②情绪是瞬息万变的心理与生理现象,反映了机体对不断变化的环境所采取的适应模式。听觉作为重要的信息获取通道,对于个体快速获取情绪信息,及时做出反应以适应变化的环境具有重要作用。而部分机体对于环境中的负性情绪信息具有某种特殊的敏感性,成为情绪的负性偏向[21]。

3 耳鸣的中西医观点融合

以上耳鸣中、西医机制的对应关系如表1所示。

表1 西医概念与中医阴阳属性对应表

耳蜗的微环境:内外淋巴液中的各种离子浓度发生变化的过程,是动态平衡的,这种稳态是靠各种通道的正常开放和关闭功能进行输布、转移,最终会将病理性的代谢产物排泄出体外。这就可以理解为浊阴下行出阴窍一样。而脾气主升清,将水谷精微(正常的生理营养物质)按照上述的机理送到规定的部位并维持相对稳定的动态平衡。因此,推理属性为阴的物质(中医可称为“浊阴”)是产生耳鸣的关键因素,从上表可以总结出浊阴主要包括:VCM、钾、钠、钙、氯等离子、淋巴液、神经递质、水及水通道蛋白;支持耳蜗的机械能-电能转换、下行传导、静息电位、抑制、修复功能的所有微物质(如Ach、Fos-protein、GABA、Egr-1)均含阴阳两方面的属性,换句话说,就是维持阴阳平衡的必须物质,它们的浓度随着外因和内因环境的改变而始终处于动态的代谢平衡,一旦失衡,就会产生耳鸣。

上述西医概念与中医阴阳属性的定义理解是在临床中体会而得,表现出一种动态的阴阳平衡,只有维持了这种平衡才能使人体保持正常的耳鸣适当的抑制、过滤平衡状态。否则,就会产生原发性耳鸣。这就是耳鸣发生的“阴阳平衡学说”机制假说的基本内容。这方面的研究还需要进一步采用动物模型和现代的科学研究工具去证实。

4 耳鸣机制研究中存在的问题与展望

对耳鸣辨证与辨病的基础应用性研究标准化模型建立应该以中医阴阳平衡理论为依据,如何使用耳鸣动物模型并建立客观检测耳鸣指标,这些都还有待于进一步深入研究。今后应在“化学神经递质”与耳鸣的分子水平研究、证病类型诊疗标准指南的制定等领域重点研究,突显中医优势,把中医思维与西医精准充分融合,从单纯的耳蜗损伤到听觉中枢系统的可塑性变化,再到边缘系统的参与,对耳鸣机制的认识不断深入。相信随着神经电生理、神经递质显像以及PET、fMRI等脑功能影像研究的不断进步,耳鸣的机制将会得到更清晰地阐释,实现从微观到宏观再到微观的耳鸣的中医精准治疗。