华法林药物利用评价标准的构建及运用研究

冯晓俊，邓明影，李宇，汪国玉，赵晓晓，张蕾

(中国科学技术大学附属第一医院药剂科，安徽 合肥 230001)

华法林(Warfarin)是世界上应用最广泛的维生素K拮抗剂，在临床使用超过60年。华法林主要用于静脉血栓栓塞性疾病的一级和二级预防、房颤血栓栓塞的预防、瓣膜病和心腔内血栓形成等[1-2]。作为重要的香豆素类口服抗凝药仍然是需要长期抗凝治疗患者的主力军，但由于华法林治疗窗较窄[有效治疗浓度(2.2±0.4) mg·L-1]、个体间剂量差异较大(可达10～20倍)、药物起效和失效缓慢、需要频繁检测国际标准化比值(INR)并调整剂量，因此治疗效果和出血风险很难把握，大大限制了华法林的临床使用。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性，华法林的药效发挥不仅受到遗传因素的影响还受其他因素如药物、饮食、各种疾病状态的影响。因此，本研究拟建立华法林药物利用评价(DUE)标准，以期为临床华法林合理使用提供参考， 改进华法林用药模式，促进华法林的临床合理用药。

1 DUE标准的建立

1.1DUE标准基本框架的构建通过查阅国内外有关华法林和DUE标准建立的文献资料[3-4]，明确了华法林药物使用合理性评价的内涵，在满足美国医院药剂师协会(ASHP)基本要求的基础上，在华法林合理性评价指标的设计上，遵循了指标设计的科学性、实用性、代表性、合理性及可操作性的原则，构建华法林DUE标准基本框架。本研究经中国科学技术大学附属第一医院伦理委员会批准。

1.2专家咨询法完善确定评价标准按照构建的DUE 标准内容的层次，评价指标的定义，必需的填表说明，设计专家咨询表格，邀请药学、医学、护理学、医院管理学等方面的专家对本研究组初步构建的评价标准提出修改意见，以确定指标体系选择的科学性、合理性及可操作性，以及指标的选择是否能够用来发现临床华法林使用中存在的问题等。根据所收集的专家意见，对初稿进行修订，形成试用于临床的 DUE标准。

2 DUE标准的应用

2.1设计患者使用华法林调查表根据华法林DUE标准，对华法林临床应用病例进行监测和数据收集，设计使用华法林病例调查表内容有患者情况、用药目的、手术情况、华法林药物基因检测情况、用药前后与用药期间INR、凝血酶原时间(PT)监测情况、治疗前后与治疗期间肾功能和肝功能、INR异常和(或)出血时的处理、药品不良反应(ADR)监测、同时使用其他药物及更换药品的情况及配伍禁忌情况等。

2.2华法林合理性评价标准应用情况采用回顾性的调查方法，抽取安徽某三甲医院2015年全年使用华法林的住院患者60例填写调查表，对抽取的病例资料进行数据的收集和统计，根据建立的评价标准对使用华法林的病例进行合理性评价分析。

病例抽取方法：在医院病例系统中导出2015年整个一年内有使用华法林的出院患者的病例，共计806例，随机进行排列，运用系统抽样法，从中抽取病例60例。病例纳入标准：(1)2015年内出院的患者；(2)患者基本情况记录齐全；(3)有使用华法林的医嘱和详细的用药记录；(4)用药期间至少监测2次INR值；(5)患者用药信息等不完整或无法评价的病例予以剔除。

3 结果

3.1华法林DUE标准制定的华法林DUE标准主要是由用药指征、用药过程、ADR及处理、用药结果4个部分组成。用药指征包括：华法林的适应证、联合用药、管理指标等。用药过程包括：华法林剂量与疗程、特殊人群和特殊情况下的处理、药物的配伍禁忌和联合用药等方面的内容。ADR和处理的内容有不良反应的类型和表现、不良反应的预防及处理措施、INR异常和(或)出血时的处理等。用药结果包括：华法林用药后实验室检查如INR是否达目标值(2.0～3.0)、 INR值的监测频率和其他临床症状等指标及体征的变化。

3.2病例基本情况统计结果60例使用华法林的住院患者中，无华法林过敏史者且无一例发生不良反应。

3.2.1一般资料比较 60例患者中男性25例，女性35例，具体的一般资料见表1。

表1 不同年龄段患者一般资料比较

3.2.2用药科室分布情况 60例使用华法林住院患者共涉及15个临床科室，其中外科住院患者27例，另外33例为内科住院患者，具体分布见表2。

表2 使用华法林患者的住院科室分布(n=60)

3.2.3用于治疗或预防的华法林使用情况 华法林可用于治疗也可用于预防，本调查中45例患者使用华法林为治疗用药，主要用于治疗血栓栓塞性疾病，15例使用华法林为预防用药。具体分布见表3。

表3 华法林用于治疗血栓栓塞性疾病分布情况

3.2.4INR值监测情况 本次调查发现 INR达到目标值(2.0～3.0)的仅22例，达标给药剂量和达标INR值分别为(3.15±1.53)mg和(2.28±0.22) mg。

3.2.5INR异常时的剂量调整 患者服用华法林后出现INR值异常，具体表现为INR值超出目标范围。60例患者中INR值异常的有6例，占总比重的10%。而当INR值出现异常时，临床医生都有做相应的剂量调整。具体表现为暂停用华法林，或调整为原剂量的5%～20%，并注意监测INR值。

3.2.6华法林药物基因检测情况 患者心脏瓣膜置换术后华法林用药剂量与基因型有关。华法林实验室检测的基因为：CYP2C9和VKORC1基因型。60份病历中进行华法林检测的仅4例，基因型检测占比仅为6.67%，其结果分布见表4。

表4 华法林基因检测结果

注:“—”为未达到目标值

3.2.7华法林在特殊人群使用情况 2013年《华法林临床应用中国专家共识(基础版)》[5]及华法林说明书指出：(1)华法林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3个月华法林相对禁忌；(2)哺乳：乳汁中分泌少量的华法林，对婴儿影响较小。(3)老年人(65周岁以上)应慎用，应适当减少并个体化；(4)儿童：应该个体所需调整；(5)肝肾功能损害、凝血功能障碍伴出血倾向、活动性溃疡、严重高血压、外伤、先兆流产、近期手术者禁用。

本调查患者60例，其中特殊人群30例，65岁以上老年人23例(35.00%)，严重高血压患者5例(8.33%)，肝肾功能损害2例(3.30%)。

3.2.8华法林联合用药情况 60例中单用华法林的11例，与其他抗凝药物合用的有49例。华法林不宜合用的药物有盐酸肾上腺素、阿米卡星、维生素B12、盐酸万古霉素等。调查的60份病历中，有2份存在不合理用药情况，即1份合用盐酸万古霉素，另1份合用盐酸肾上腺素。60份病历中，使用对华法林的抗凝作用有影响的药物的病历有24例，其中主要的药物有丹参酮2A磺酸钠注射液、盐酸胺碘酮注射液(片)、阿司匹林肠溶片、注射用奥美拉唑钠等。

3.3华法林合理性评价标准应用结果运用所建立的华法林DUE标准，实施华法林的药物利用评价，评价结果见表5。

表5 华法林DUE标准应用结果(n=60)

4 讨论

4.1华法林DUE标准建立方法分析本研究主要采用了文献复习法和专家咨询法，在评价体系理论研究的基础上，按照DUE建立的原则，从临床用药的角度，考虑临床用药每个环节，从用药指征、用药过程、ADR和ADR的处理和用药结果设定评价指标的基本框架，制定的评价指标框架关注到临床使用华法林每个关键步骤，可从关键环节查找问题，减少不合理使用的发生率。建立的指标体系分为一级指标和二级指标，二级指标体现一级指标包含的所有环节，简单易懂。

华法林评价指标体系从构想、指标的提出、筛选、确定均采用了专家咨询法，因此，建立的华法林评价指标具有较好的科学性，专家咨询法是一种主观评价的预测方法[6]，它不仅可用于预测领域而且可广泛用于各种评价指标体系的建立[7]。

专家咨询法在解决主观、复杂和有争论的问题时有独特的优点：(1)集思广益取各专家之长；(2)与专家的沟通以发送邮件的方式，专家有较多时间进行思考，自由发表意见[8]。因华法林的药品特性使其评价涉及的内容多、影响因素多、指标多。其指标的筛选将直接影响评价的结果，因此采用较为客观、综合、系统、可靠的专家咨询法来筛选指标是比较适合华法林合理性评价这一影响因素较多的药物。

4.2华法林合理性评价分析本次调查评价发现华法林临床使用过程中存在许多不合理的共性问题，比如华法林的使用普遍未个体化给药，INR值监测频率无规律，剂量调整不规范，INR值不达标或达标时间过长，用药指征把握不严等问题。

4.2.1华法林个体化给药欠佳 随着药物基因组学的发展，发现很多药物基因与华法林代谢密切相关，华法林遗传多态性在大样本的全基因组关联研究(GWAS)[9]和大量临床研究中均表明可影响华法林的稳定剂量。CYP2C9基因*2，*3等位基因型和VKORC1基因G-1639A基因型与华法林抗凝疗效密切相关，基因型是决定华法林达到最佳抗凝效果的关键变量[10-12]。实践证实，依据药物基因型指导的华法林个体化给药与传统模式给药相比，能够更快使患者达到华法林的稳定剂，可减少患者因服用华法林所致出血或栓塞的风险。调查结果显示所选病例中一般在口服华法林前开始检测INR和PT值，华法林的初始给药剂量多按半片或1片给药，甚至2片给药，病例中也很难体现能够在华法林的使用方面综合考虑患者个体化的因素，例如身高、体质量、出血或血栓的高危因素。美国食品药品监督管理局(FDA)早在2007年修改了华法林的使用说明书，在警示部分标明CYP2C9和VKORC1遗传差异影响华法林的抗凝作用，建议在使用华法林前进行基因分型。2010年FDA修订华法林的处方信息，提供了基于CYP2C9和VKORC1基因分型的推荐剂量表。国际华法林药物基因组学联合会(IWPC)共搜集四大洲5 700例使用华法林治疗的患者(其中包括华人在内的亚洲人1 634例)，证实依据基因检测信息推荐的个体化剂量优于常规统一的5 mg起始剂量[13]。目前，IWPC建立了华法林剂量公益网站(www.warfarindosing.org)，此网站内含有计算华法林剂量的方法，向其中输入患者基因型和临床信息后会自动计算出华法林的给药剂量。此外，该机构还发布了单机版的Excel计算表[14]。近年来也有许多文献报道基于中国人群构建的华法林剂量预测模型[15-16]。因此，在开始应用华法林时对患者进行基因型检测可以降低不良事件的发生率，提高华法林使用的合理性。本研究中有4例患者进行了基因检测，但初始给药剂量并未按照基因检测的结果进行给药，因此，CYP2C9和VKORC1基因的多态性对华法林药效的影响需要进一步对临床医师进行宣传。尽管基因的多态性影响华法林的抗凝作用得到广泛的研究，但文献[17]中指出对维生素K拮抗剂使用前进行基因检测的获益不大，推荐级别Ⅲ。因此，临床药师在临床不仅要关注最新的研究进展也要结合临床个体化情况与医生一起制定合适的个体化治疗方案。

4.2.2华法林的剂量调整不规范，INR监测无规律华法林的抗凝效应在不同个体有很大差异，因此必须密切监测。华法林抗凝强度主要通过PT和INR监测。调查发现病例中INR的监测无规律，部分病例仅监测一次，多数病例多间隔3～5 d监测一次，而无法达到中华医学会心血管病学分会发布的《华法林临床应用中国专家共识(基层版)》[5]推荐的“住院患者口服华法林2～3 d后，开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标，并维持至少2 d。”治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动，而本次调查中华法林剂量的调整极少按照指南的推荐调整。

4.3DUE标准的适用性DUE是一个持续发展的方案，它可以通过计划、实施、检查、处置(PDCA)循环的原理(找出问题制定解决方案，按计划进行实施，评估结果，对解决方案进行标准化)不断的改进，完善DUE的标准，达到提高患者治疗质量的目的[18-19]。本文制定的华法林DUE标准是结合我国抗凝药物专家共识等资料及华法林在医院应用的具体情况制定的一套评价标准，主要用于评价华法林临床使用过程中的合理性。评价标准也要在临床用药评价中不断使用和完善，也可供相近状况的机构借鉴参考。调查中发现医疗机构在临床使用华法林中存在很多不合理的地方，因此仍需加强其合理应用宣传培训，不断规范用药行为，使华法林临床应用更加规范和合理。

综上所述，本研究探索性建立的华法林药物合理性评价标准包含华法林临床应用过程涉及各个关键环节。可以使医护人员明确华法林临床合理使用的关键环节，可从华法林使用的每个关键点把关，及时发现、解决华法林合理使用问题，对华法林临床应用的合理性进行综合评价，不断提高华法林的临床合理应用水平，提升医疗质量。