螺旋手性SWCNT尺寸对布洛芬 分子旋光异构限域的影响

王 艳, 王佐成, 杨晓翠, 佟 华

(1. 白城师范学院 土木工程学院, 吉林 白城 137000； 2. 白城师范学院 物理与电子信息学院, 吉林 白城 137000)

布洛芬(ibuprofen, Ibu)是一种消炎镇痛药, 根据其分子构象以及对偏振光振动面的不同旋转方向, 分为左旋布洛芬(S-Ibu)和右旋布洛芬(R-Ibu). Ibu具有抗炎、 止痛和解热等作用, 其右旋体具有较好的药理活性, 疗效和安全性优于外消旋体和左旋体[1], 在生命体内R-Ibu可以缓慢地异构为S-Ibu[2-3]. 由于Ibu具有重要的作用, 因此， 人们对其进行了广泛研究： 文献[4]研究表明, 在脂肪酶的催化作用下, 有机溶剂中Ibu分子会发生选择性手性对映体的酯化； 文献[5]进行了外消旋布洛芬的动力学拆分模拟及R-Ibu和S-Ibu的手性拆分实验, 产率较高; 文献[6-8]的密度泛函理论研究表明, 裸环境下通过羰基、 羧基、 羰基与α-甲基联合以及羧基与苯环联合作为质子迁移的媒介， 可实现Ibu分子的旋光异构反应, 水分子簇对Ibu分子的质子迁移异构有较好的催化作用； 文献[9]给出了扶椅型单壁碳纳米管(SWCNT)对Ibu分子旋光异构决速步骤能垒影响的一般规律. 本文用量子力学与分子力学组合的ONIOM(our ownn-layered integrated molecule orbit and molecule mechanics)方法, 考察Ibu分子限域在不同尺寸的螺旋手性SWCNT内的旋光异构.

1 模型的选取与计算方法

Ibu分子的线度为1.007 9 nm × 0.388 1 nm. 理论计算表明： 当纳米管的直径小于0.677 7 nm时, Ibu分子与纳米管已成键, 表现为纳米管对Ibu分子的化学吸附作用； 当纳米管直径大于0.882 9 nm时, 纳米管的空间限域效应消失, 故取螺旋手性纳米管SWCNT(6,4),SWCNT(7,4)和SWCNT(8,5)为纳米限域环境, 其直径分别为0.677 7,0.749 7,0.882 9 nm. 为保证纳米孔道的限域效应, 纳米管长度取为2.500 nm, 模型截断处的碳用氢饱和.

采用量子力学与分子力学组合的ONIOM方法[10]考察Ibu分子限域在不同尺寸的螺旋手性SWCNT内的旋光异构. 将螺旋手性纳米管与底物分子体系分为两层： 底物设为量子力学计算区域, 为更好处理底物分子与螺旋手性纳米管之间的弱相互作用, 用CAM(Coulomb-attenuated hybrid exchange-correlation functional)结合密度泛函理论的长程校正泛函CAM-B3LYP[11]方法, 基组选用6-31+G(d,p)； 螺旋手性纳米管设为分子力学区域, 用处理弱相互作用的UFF(universal force field)力场[12], 优化反应物、 中间体和过渡态[13]. 为得到高水平的势能面, 量子力学区域用多体微扰理论的MP2[14]方法, 选用6-311++G(3df,2pd)基组计算体系单点能, 利用Gtotal=Gtc+ESP计算总自由能, 其中Gtc和ESP分别为Gibbs自由能热校正和单点能. 对过渡态进行内禀反应坐标(IRC)计算[15], 以验证过渡态的可靠性. 限域在SWCNT(8,5)内的S-Ibu包结物体系记为S-Ibu@SWCNT(8,5), 其他体系表示方法类似. 计算均由Gaussian 09软件[16]完成.

2 结果与讨论

优化的S-Ibu与R-Ibu分子构象如图1所示. 由图1(A)和(C)可见, 手性C(12C)上的质子由纸面外迁移至纸面里, 即可实现S-Ibu分子旋光异构.

优化的S-Ibu分子限域在SWCNT(6,4),SWCNT(7,4),SWCNT(8,5)内的包结物S-Ibu@SWCNT(6,4),S-Ibu@SWCNT(7,4),S-Ibu@SWCNT(8,5)分别如图2～图4所示. 由图2和图3可见，S-Ibu在SWCNT(6,4)和SWCNT(7,4)内的形变较大. Ibu@SWCNT(6,4)的键角4C—12C—17C为151.490°, 二面角16C-4C-12C-17C为95.610°, 相对于裸环境中的109.430°和123.590°显著改变. 表明S-Ibu在SWCNT(6,4)内的异构与裸环境下的异构差别较大.

图1 S型与R型Ibu分子的构象Fig.1 Conformations of S- and R-type Ibu molecules

2.1 S-Ibu分子限域在SWCNT(6,4)内的旋光异构

S-Ibu限域在SWCNT(6,4)内的旋光异构过程如图2所示, 反应过程的Gibbs自由能剖面如图5所示.

首先,S-Ibu@SWCNT(6,4)经质子在羧基内迁移的包结物过渡态S-TS1@SWCNT(6,4), 异构成第一中间体包结物S-INT1@SWCNT(6,4). 在该过程中, 33H由30O迁移至31O, 使12C上的质子32H向30O迁移成为可能. 从S-Ibu@SWCNT(6,4)到S-TS1@SWCNT(6,4)过程, 30O—33H键长由0.097 07 nm增至0.126 20 nm, 键断裂, 拉伸幅度较小； 活性中心二面角12C-17C-30O-31O从-155.150°变为-153.570°, 骨架结构基本未变. 因此,S-TS1@SWCNT(6,4)产生的能垒较低, 为97.51 kJ/mol. 远小于裸反应的126.80 kJ/mol[8], 表明SWCNT(6,4)对质子在羧基内的迁移具有较好的催化作用.

其次,S-INT1@SWCNT(6,4)经羧基异构的过渡态包结物S-TS2@SWCNT(6,4), 异构成第二中间体包结物S-INT2@SWCNT(6,4), 二面角33H-31O-17C-30O从6.270°变为-137.000°, 33H绕17C—31O键轴由羧基内侧旋转至外侧, 完成羧基从顺式平面结构向反式平面结构的异构. 从S-INT1@SWCNT(6,4)到S-TS2@SWCNT(6,4)过程, 二面角33H-31O-17C-30O从6.270°变为124.830°, 活性中心二面角12C-17C-30O-31O从152.490°变为-146.950°, 骨架结构形变较小. 主要是羟基旋转的过渡态S-TS2@SWCNT(6,4)产生的能垒较低, 为59.52 kJ/mol.

再次,S-INT2@SWCNT(6,4)经质子32H从12C向30O迁移的过渡态TS3@SWCNT(6,4), 异构成中间体包结物INT3@SWCNT(6,4). 从S-INT2@SWCNT(6,4)到TS3@SWCNT(6,4)过程, 12C—32H键长由0.105 95 nm增至0.158 35 nm, 键断裂, 拉伸了0.052 40 nm, 约为第一基元反应C—H键拉伸幅度的2倍； 反应中心骨架二面角16C-12C-4C-17C从104.980°变为129.410°, 骨架形变较明显. 该过程包括一个化学键较大的伸长、 断裂与较明显骨架形变, 需要较高的能量. 过渡态TS3@SWCNT(6,4)产生了247.95 kJ/mol能垒, 远低于裸反应的287.10 kJ/mol[8], 表明SWCNT(6,4)对质子从手性碳向羰基氧迁移具有较好的催化作用. 从S-INT2@SWCNT(6,4)到INT3@SWCNT(6,4)过程, 偶极矩由5.468变为2.369 2, 电荷分离程度减弱, 导致体系能量减小, 构象变稳定； 结构分析表明, INT3的羧基、 手性碳、α-甲基与苯环骨架原子形成了大π键, 也导致体系变稳定： 这两方面的原因导致包结物INT3@SWCNT(6,4)的能量较低. 但α-C由sp3杂化变为sp2杂化, 从满配到非满配状态, 使INT3@SWCNT(6,4)的能量不会很低. 其与S-Ibu@SWCNT(6,4)的相对能量为51.36 kJ/mol, 远低于裸反应的141.90 kJ/mol[8].

最后, INT3@SWCNT(6,4)经33H从质子化的31O向α-甲基碳(16C)迁移与24H从16C向12C协同迁移的过渡态TS4@SWCNT(6,4), 实现33H向16C与24H向12C的迁移, 异构成产物包结物P_R-Ibu@SWCNT(6,4). 从INT3@SWCNT(6,4)到TS4@SWCNT(6,4)过程, 31O—33H和16C—24H的键长分别由0.096 18,0.107 28 nm增至0.138 52,0.116 57 nm, 拉伸幅度分别为0.042 34,0.009 29 nm. 两个化学键的拉伸和断裂需要较高的能量, 因此TS4@SWCNT(6,4)产生了227.26 kJ/mol的能垒, 但远小于该基元反应的裸反应能垒315.10 kJ/mol[8].

若将纳米管及其内部分子视为一个包结物分子, 则其异构可视为气相反应, 决速步骤能垒应采用内禀能垒. 由图5可见：S-Ibu限域在SWCNT(6,4)内的旋光异构经过4个基元反应, 决速步骤为第三基元反应, 决速步骤能垒为247.95 kJ/mol, 低于单体优势反应的决速步骤能垒[8], 表明螺旋手性SWCNT(6,4)对限域其中的S-Ibu分子的旋光异构具有较好的催化作用.

2.2 S-Ibu分子限域在SWCNT(7,4)内的旋光异构

限域在SWCNT(7,4)内的S-Ibu分子旋光异构过程如图3所示, 反应过程的Gibbs自由能剖面如图5所示.

图3 S-Ibu限域在SWCNT(7,4)内的旋光异构过程Fig.3 Optical isomerism process of S-Ibu confined in SWCNT(7,4)

第一基元反应与S-Ibu限域在SWCNT(6,4)内的第一基元反应类似,S-Ibu@SWCNT(7,4)经S-TS1@SWCNT(7,4), 实现33H从30O向31O的迁移, 异构成S-INT1@SWCNT(7,4). 从S-Ibu@SWCNT(7,4)到S-TS1@SWCNT(7,4)过程, 30O—33H键长由0.097 01 nm增至0.127 66 nm, 键断裂, 拉伸幅度0.030 65 nm, 大于S-Ibu限域在SWCNT(6,4)内的情形, 产生的能垒较高, 为106.41 kJ/mol, 小于裸反应的126.80 kJ/mol[8], 表明SWCNT(7,4)对质子在羧基内的迁移仍具有一定的催化作用.

第二基元反应与S-Ibu限域在SWCNT(6,4)内的第三基元反应类似,S-INT1@SWCNT(7,4)经过渡态TS2@SWCNT(7,4), 异构成羧基质子化的中间体包结物INT2@SWCNT(7,4), 实现了质子32H从12C向30O的迁移, 32H在纸面里, 33H在纸面外. 从S-INT1@SWCNT(7,4)到TS2@SWCNT(7,4)过程, 12C—32H的键长由0.105 02 nm增至0.167 93 nm, 键断裂, 拉伸幅度为0.062 91 nm, 大于限域在SWCNT(6,4)内的情形, 因此TS2@SWCNT(7,4)大于TS3@SWCNT(6,4)产生的能垒, 为273.83 kJ/mol. INT2在SWCNT(7,4)与INT3在SWCNT(6,4)内的构象不同, INT2的骨架原子未形成大π键. 因此, INT2@SWCNT(7,4)的体系不稳定, 在势能面较高的位置上, 相对于S-Ibu@SWCNT(7,4)能量为156.70 kJ/mol.

第三基元反应为INT2@SWCNT(7,4)经过渡态TS3@SWCNT(7,4), 实现了质子化羧基的32H在纸面里向12C的迁移, 异构成右旋的产物包结物P_R-Ibu@SWCNT(7,4), 完成旋光异构. 从INT2@SWCNT(7,4)到TS3@SWCNT(7,4)过程, 30O—32H的键长由0.096 62 nm增至0.106 22 nm, 拉伸幅度为0.009 60 nm, 同时, 羧基右视逆时针旋转. 键长拉伸幅度较小， 与骨架旋转需要的能量较小, TS3@SWCNT(7,4)产生的能垒为135.21 kJ/mol.

由图5可见：S_Ibu限域在SWCNT(7,4)内的旋光异构经过3个基元反应, 将包结物分子的异构视为气相反应, 决速步骤为第二基元, 决速步骤能垒为273.83 kJ/mol, 略低于单体旋光异构反应的决速步骤能垒[8], 表明螺旋手性SWCNT(7,4)对限域其中的S-Ibu分子旋光异构有一定的催化作用.

2.3 S-Ibu分子限域在SWCNT(8,5)内的旋光异构

限域在SWCNT(8,5)内S-Ibu的旋光异构过程如图4所示, 反应过程的Gibbs自由能剖面如图5所示.

图4 S-Ibu限域在SWCNT(8,5)内的旋光异构过程Fig.4 Optical isomerism process of S-Ibu confined in SWCNT(8,5)

图5 S-Ibu限域在不同尺寸SWCNT内旋光异构反应的Gibbs自由能势能面Fig.5 Potential energy surfaces of Gibbs free energies of optical isomerism reaction of S-Ibu confined in different siza of SWCNT

首先,S-Ibu@SWCNT(8,5)经质子在羧基内迁移的包结物过渡态S-TS1@SWCNT(8,5), 异构成第一中间体S-INT1@SWCNT(8,5). 从S-Ibu@SWCNT(8,5)到S-TS1@SWCNT(8,5)过程, 30O—33H的键长由0.097 08 nm增至0.129 74 nm, 键断裂, 拉伸幅度为0.032 66 nm, 大于S-Ibu限域在SWCNT(7,4)内的情形. 因此,S-TS1@SWCNT(8,5)大于S-TS1@SWCNT(7,4)产生的能垒, 为126.44 kJ/mol, 与裸环境下基本相同, 表明SWCNT(8,5)的限域对S-Ibu羧基内质子迁移异构的影响已消失.

其次,S-INT1@SWCNT(8,5)经羧基异构的过渡态S-TS2@SWCNT(8,5), 异构成第二中间体S-INT2@SWCNT(8,5), 二面角33H-31O-17C-30O由-3.700°变为175.940°, 33H绕17C—31O键轴由羧基内侧旋转至外侧, 完成羧基由顺式平面结构向反式平面结构的异构. 由S-INT1@SWCNT(8,5)到S-TS2@SWCNT(8,5)过程, 二面角33H-31O-17C-30O由-3.700°变为-98.040°, 小于S-INT1限域在SWCNT(6,4)内的情形, 因此能垒也较低, 为47.21 kJ/mol.

再次,S-INT2@SWCNT(8,5)经质子32H由12C向30O迁移的过渡态TS3@SWCNT(8,5), 异构成中间体INT3@SWCNT(8,5). 由S-INT2@SWCNT(8,5)到TS3@SWCNT(8,5)过程, 12C—32H键长由0.108 65 nm增至0.159 11 nm, 键断裂, 拉伸幅度为0.050 46 nm. 结构分析表明, 反应中心骨架二面角和键角均发生变化, 骨架形变较明显. 该过程包括一个化学键较大的伸长、 断裂与较明显的骨架形变, 需要较高的能量, 过渡态TS3@SWCNT(8,5)产生了292.30 kJ/mol能垒, 与裸反应基本相同, 进一步说明SWCNT(8,5)的限域对S-Ibu质子迁移异构的影响已消失.

最后, 第四基元反应存在两个分路径a和b： a路径的过渡态a_TS4@SWCNT(8,5)与TS3@SWCNT(7,4)类似, 33H由质子化羧基向12C迁移, 产物为a_P_R-Ibu@SWCNT(8,5), 能垒为171.55 kJ/mol； b路径的过渡态b_TS4@SWCNT(8,5)与TS4@SWCNT(6,4)类似, 32H由质子化30O向16C迁移与26H从16C向12C协同迁移, 产物为b_P_R-Ibu@SWCNT(8,5), 能垒为287.83 kJ/mol, 与裸反应基本相同.

由图5可见：S-Ibu限域在SWCNT(8,5)内旋光异构反应有两个通道, 均经过4个基元反应, 前3个基元反应为公共通道. 将包结物的异构视为气相反应, 决速步骤均为第三基元反应, 决速步骤能垒为292.30 kJ/mol, 与裸反应的决速步骤能垒287.10 kJ/mol[8]基本相同, 表明SWCNT(8,5)对限域其中的S-Ibu分子旋光异构没有催化作用. 由于b通道过渡态b_TS4@SWCNT(8,5)产生的能垒287.83 kJ/mol与292.30 kJ/mol基本相同, 因此b通道有两个能垒. 在a和b两个通道的竞争中, a通道具有优势.

2.4 S-Ibu分子限域在螺旋手性纳米溶剂环境旋光异构的总包能垒

限域在纳米管内的化学反应, 由于底物分子与纳米管的距离为纳米级, 因此可将反应视为在纳米溶剂环境下进行. 每个基元反应放出的热量会迅速被纳米管吸收, 因此决速步骤能垒应采用总包能累(表观能垒)表示. 由图5可见,S-Ibu分子限域在SWCNT(6,4),SWCNT(7,4),SWCNT(8,5)内, 旋光异构反应的总包能垒分别为278.96,291.91,325.88 kJ/mol, 表明S-Ibu在SWCNT(6,4)内较易发生旋光异构, 较小孔径的螺旋手性SWCNT对S-Ibu旋光异构的限域催化作用明显.

3 结 论

1) 螺旋手性单壁碳纳米管的直径越小, 限域在其中的布洛芬分子形变越明显.

2) 势能面研究表明： 当Ibu分子限域在SWCNT(6,4),SWCNT(7,4),SWCNT(8,5)内时, 旋光异构决速步骤内禀能垒分别为247.95,273.83,292.24 kJ/mol, 均来自质子由手性C向羰基O迁移的过渡态; 孔径较小的螺旋手性SWCNT对S-Ibu分子内氢迁移反应的催化作用明显.

3) 当Ibu分子限域在SWCNT(6,4)，SWCNT(7,4)，SWCNT(8,5)内时, 旋光异构过程的总包能垒分别为278.96,291.91,325.88 kJ/mol, 表明S-Ibu的旋光异构易在较小孔径的SWCNT内实现.