阿托伐他汀联合激素治疗紫癜性肾炎临床疗效及安全性观察

黄英姿，韩 起，张湖海，张克勤

(1.中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 肾科，重庆 400038；2.西藏军区总医院 核医学科，西藏 拉萨 850000)

过敏性紫癜以肾脏受累为最严重，称为紫癜性肾炎(henoch-schonlein purpura nephritis，HSPN)，临床上以紫癜、蛋白尿、血尿为主要表现，部分合并肾功能不全。国内报道显示，HSPN在过敏性紫癜发生率高达30%～50%[1]，其中3%的患者可逐渐进展为慢性肾脏病，直至发展为终末期肾病需长期肾脏替代治疗，严重影响患者生存质量。随着蛋白尿的递增以及大量蛋白尿持续时间的延长，HSPN患者肾损伤程度越发加重[2-3]。因此，早期缓解蛋白尿，对保护HSPN患者的肾脏功能极其重要。KDIGO指南建议对于持续蛋白尿>1 g/d、已应用ACEI或ARB治疗至少3个月、GFR>50 mL/(min·1.73 m2)的HSPN患者，给予糖皮质激素治疗6个月，但推荐级别(2D)较低，且糖皮质激素所带来的各种不良反应不容忽视。近年来，有学者发现，他汀类药物有独立于降脂之外的肾脏保护及降尿蛋白作用[4]，但其在HSPN中的作用研究甚少。因此，本研究旨在观察尿蛋白定量>1.0 g/24 h的II-IIIa型HSPN患者，在使用ACEI或ARB类药物治疗效果不佳时使用阿托伐他汀联合激素治疗的临床疗效及安全性，希望为该类患者探寻更优的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入标准：①有明确皮肤紫癜病史；②肾活检病理明确诊断为HSPN，且符合ISKDC分型II-IIIa；③已应用ACEI或ARB治疗3个月、GFR>50 mL/(min·1.73 m2)，但仍持续蛋白尿>1.0 g/24 h；④患者本人或监护人同意并签署知情同意书；⑤均合并高脂血症。排除标准：①既往曾有肌病病史或存在活动性感染者；②血清肌酸激酶超过正常上限3倍，ALT或AST超过正常上限1.5倍的患者；③1月内使用过调脂药物；④合并糖尿病者；⑤依从性差或无法完成6个月随访者。自2015年9月截止2017年7月，根据以上纳入及排除标准共纳入符合条件HSPN患者58例，按随机数字表法分为观察组(n=29)和对照组(n=29)，所有入组患者均完成6个月随访，无病例脱落。

1.2 治疗方案 两组均给予包括ARB或者ACEI在内的低盐、优质低蛋白饮食等基础治疗。根据病情需要给予利尿、活性维生素D等治疗。两组均给予醋酸泼尼松(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字号为：H33021207)1～1.5 mg/(kg·d)，qd，观察组在此基础上给予阿托伐他汀钙(北京嘉林药业股份有限公司，国药准字号为：H20093819)20 mg，qd。两组均随访6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效观察指标 记录入组患者治疗前及治疗1、3、6月后24 h尿蛋白定量及血肌酐、hs-CRP、TG、TC、LDL-c、HDL-c的变化情况，以24 h尿蛋白定量、缓解率为主要疗效评价指标。

1.3.2 安全性观察指标 选取血常规、肝肾功、心肌酶谱为主要安全评价指标，以不良反应发生率为主要安全性评价标准。

1.4 疗效评定标准 完全缓解：尿蛋白定量<200 mg/24 h，临床表现及体征消失；显著缓解：尿蛋白持续下降>50%，临床表现及体征基本消失；部分缓解：尿蛋白减少>25%，临床表现及体征明显消失；无效：临床表现与体征、实验室检查均无改善。总缓解率为完全缓解、显著缓解、部分缓解之总和。

2 结果

2.1 治疗前两组各项检验指标的比较 观察组男15 例，女14例；年龄14～63岁，平均(37.72±2.28)岁；对照组男16 例，女13 例，年龄16～67岁，平均年龄(40.13±2.15)岁。HSPN病理分型：观察组II型16例，IIIa型13例；对照组II型14例，IIIa型15例。两组患者的性别、年龄、病理分级差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗前24 h尿蛋白定量及血肌酐、hs-CRP、TG、TC、LDL-c、HDL-c等比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，可认为两组基线资料无特殊，具有可比性。

2.2 治疗前后各指标变化 本研究检测了同一受试者的四个时间点的检验结果，为了判断分组及不同时间点对检验结果的影响，首先采用重复方差分析检测不同分组及不同时间点各检验结果均数是否不同。结果发现，治疗前后不同时间点的各个检验指标结果均数存在差别(P>0.05)，并且，两组患者各个检验指标均数的差别随着时间点改变(P>0.05)。在治疗1、3、6月后，两组患者hs-CRP、24 h尿蛋白定量均较治疗前下降(P<0.05)。治疗后两组血脂均好转，各时间点观察组血脂水平均优于对照组(P<0.05)。观察组治疗1、3、6月后的hs-CRP、24 h尿蛋白定量下降程度较对照组明显(P<0.05)。观察组治疗1月后TG、TC、LDL-c水平下降，HDL-c上升，较治疗前差异有统计学意义(P<0.05)，治疗3、6月后TG、TC、LDL-c仍下降，HDL-c仍上升，但较治疗1月时差异不明显(P>0.05)。对照组治疗1月后TG、TC、LDL-c下降，HDL-c上升，较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，治疗3、6月后TG、TC、LDL-c下降，HDL-c上升，较治疗1月时变化明显(P<0.05)。两组治疗前后各时间点的肌酐变化不显著(P>0.05)，具体结果(见表2)。

检验指标观察组对照组P尿蛋白定量(g/24 h)2.39±0.322.27±0.290.147肌酐 (μmol/L)102.54±12.26 100.29±14.08 0.472hs-CRP (mg/L)6.73±0.526.52±0.650.134TG (mmol/L)3.85±0.483.68±0.560.597TC (mmol/L)6.83±0.916.95±0.810.339LDL-c (mmol/L)5.89±0.955.63±0.720.252HDL-c (mmol/L)0.95±0.110.98±0.190.359

检验指标观察组1月3月6月对照组1月3月6月尿蛋白定量(g/24 h)1.88±0.59*1.24±0.54*0.78±0.64*2.01±0.48*1.64±0.35*0.98±0.55*肌酐 (μmol/L)98.27±12.58 97.74±13.02 100.48±10.91 102.03±11.91 99.25±14.83 98.79±13.35 hs-CRP (mg/L)5.42±0.81*4.22±0.63*2.46±0.81*5.75±0.83*4.61±0.42*2.84±0.62*TG (mmol/L)3.03±0.532.42±0.56#1.35±0.98#3.23±0.652.56±0.78#1.66±1.00#TC (mmol/L)4.63±0.434.42±0.56#4.35±0.68#6.53±1.105.36±0.78#4.96±1.05#LDL-c(mmol/L)4.39±0.544.09±1.01#3.92±1.22#5.36±0.884.68±0.85#4.38±1.10#HDL-c(mmol/L)1.36±0.361.56±0.25#1.64±0.65#1.06±0.361.32±0.32#1.44±0.56#

*：与本组治疗前比较有显著差异，P<0.05；#：与本组治疗后1月比较有显著差异，P<0.05。

2.3 疗效比较 治疗1、3月时，观察组总缓解率及完全缓解率高于对照组(P<0.05)，治疗6月时两组总缓解率及完全缓解率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

表3两组治疗后患者的疗效比较(n=29)

检验指标观察组1月3月6月对照组1月3月6月完全缓解(例)1015235822显著缓解(例)743562部分缓解(例)342213无效(例)96117142完全缓解率(%)34.4*51.7*79.317.227.675.9总缓解率(%)68.8*79.3*96.541.351.793.1

*：与对照组比较差异有统计学意义，P<0.05。

2.4 不良反应比较 观察组发现转氨酶升高1例，予以保肝治疗后恢复正常，血糖升高(糖耐量异常)2例，呼吸道感染2例，无头痛、皮疹、严重肌损伤及肝损害等，总不良反应率为17.2%。对照组出现呼吸道感染4例，血糖升高3例，总不良反应率为24.1%，两组间总不良反应率比较差异无统计学意义(P>0.05，见表4)。

表4两组治疗后患者产生不良反应比较(n=29)

组别治疗后正常不良反应P观察2450.248对照227

3 讨论

在HSPN的发病机制中，存在免疫及炎症机制介导[5]。已有研究证实，过敏性紫癜患者血清hs-CRP水平高于健康人群，而累及肾脏的HSPN患者hs-CRP水平明显更高于仅皮肤受累者[6]，且hs-CRP水平与病情严重程度相关，急性期升高显著，随病情好转而下降[7]，提示血清hs-CRP 的升高在HSPN 患者中可反映其病情活动度、治疗效果和预后情况[8]。有研究报道，hs-CRP可有助于早期检测到机体的微炎症状态[9]。在本研究中，两组患者治疗前hs-CRP升高，提示HSPN患者体内普遍存在微炎症状态。蛋白尿水平是评估HSPN预后的重要指标。Edström Hailing等通过对78例HSPN患儿的17年随访发现，蛋白尿水平为影响患儿长期预后的两个最重要的因素之一[10]，国内相关研究也提示大量蛋白尿可加重肾小球损害。因此，在疾病早期尽快降低蛋白尿可改善HSPN患者预后及保护肾功能。目前针对HSPN的治疗，国内外指南尚未达成一致共识，但临床上多把激素作为以蛋白尿为表现的HSPN患者治疗的一线用药。而激素的长期使用也导致HSPN患者在治疗的同时面临着感染、高血糖、骨质疏松等相关不良反应[11]，甚至发生致死性的重症感染[12]。

他汀类药物为HMG-COA还原酶抑制剂，临床主要用于调脂、心血管二级预防等。但近年来，关于他汀类药物的多效性的研究增多[13]，其对肾脏的保护作用及降尿蛋白作用也逐渐受到关注。Katzir等的研究发现，在由牛球蛋白所诱导的IgA肾病的大鼠模型中，阿托伐他汀可有效降低蛋白尿，减轻肾功能损害及抑制系膜细胞增殖[14]。Campese等学者在一项前瞻性研究中通过对56例CKD患者1年治疗时间中蛋白尿的随访发现，对比ACEI/ARB组，在肌酐清除率并无显著下降的同时，加用了阿托伐他汀组的患者尿蛋白排泄率显著下降(从2.2±0.1g/24 h降至1.2±1 g/24 h，P<0.01)[15]，通过文献荟萃分析，也发现他汀类药物可显著延缓肾小球滤过率的下降速度，降低蛋白尿、延缓慢性肾脏病的进展[16]。在本研究中，经治疗后两组尿蛋白定量均有所下降，但观察组较对照组下降更明显，提示阿托伐他汀联合激素能更大程度的降低蛋白尿水平，而且在治疗的1、3个月时，观察组的总缓解率、完全缓解率高于对照组，提示在治疗早期，阿托伐他汀联合激素能更快降低蛋白尿，缩短缓解时间。关于他汀类药物对肾脏的作用机制，根据目前研究，多数研究者认为其主要是通过阻碍小GTP蛋白的活化，从而影响细胞外信号向细胞核内传递而发挥其非依赖降脂的肾脏保护作用，主要机制包括：①抗细胞增殖、抗肾脏间质纤维化；②抗炎、降尿蛋白、保护足细胞；③抗氧化应激效应；④改善肾脏血流动力学[17-20]。大量蛋白尿常合并高脂血症，目前国内外对大量蛋白尿的慢性肾炎患者所合并的高脂血症是否需积极行降脂治疗仍无明确共识。部分学者认为此类高脂血症为大量蛋白尿时所继发引起，经积极控制蛋白尿，肾病综合征缓解后高脂血症可自然缓解，但亦有研究认为高脂血症可进一步加速肾小球硬化，增加心血管并发症的发生和死亡率，需积极治疗。在本研究中，观察组治疗1月时血脂已显著下降，而在治疗3、6月时血脂改善程度已较治疗1月时不明显(P>0.05)，但24 h尿蛋白定量及hs-CRP仍持续下降，提示阿托伐他汀的抗炎作用不仅仅依赖于改善血脂异常所引起的炎症反应，更主要的可能是其针对HSPN患者本身存在的微炎症状态发挥作用，且尿蛋白定量与hs-CRP下降趋势基本一致，也提示了他汀类药物对HSPN患者的降尿蛋白作用可能是通过改善患者体内的微炎症状态得以实现。

在不良反应方面，他汀类较常见的为高血糖、肌病、肝酶谱异常等，激素则常见感染、类固醇性糖尿病等。在本研究中，观察组感染及高血糖发生率较对照组并无明显增加，其他不良反应发生率及总不良反应发生率，两组比较亦无明显差异，提示他汀联合激素治疗HSPN是有效而安全的。

本研究亦存在不足，首先是样本量较小，且为单中心研究，其次随访时间较短，缺乏多中心、大样本、长时间的前瞻性随机对照研究来明确联合用药是否具有远期获益。

综上所述，对于ACEI或ARB类药物治疗效果不佳的II-IIIa型HSPN患者，他汀类药物联合激素可取得明显疗效，且与单用激素相比，能更快的降低蛋白尿，在治疗早期使疾病更快达到缓解状态，且并未明显增加不良反应，表明他汀联合激素可能是II-IIIa型HSPN患者治疗的更优选择。其次，本研究发现他汀类药物在降低蛋白尿的同时，还能有效降低HSPN患者血清hs-CRP水平，提示他汀类药物对HSPN患者的肾脏保护作用可能是通过改善HSPN患者体内的微炎症状态得以实现，其作用机制有待后续进一步研究。