阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的脑ReHo和ALFF研究

秦粽园，鲍海华，康东杰，冯祥，何盈

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一种全身性的睡眠呼吸紊乱相关疾病，其特征是在睡眠过程中频繁的上气道塌陷，睡眠打鼾，同时伴有呼吸浅表、暂停，且此疾病常与机体各大系统脏器疾病共存，若治疗不及时，甚至可以危及患者生命[1-4]。OSAHS可以使患者的生活质量下降，工作中事故以及交通事故发生频率也可由此增高。rs-fMRI的基础是BOLD信号，其反映静息状态下自发的脑活动，rs-fMRI有着无创性及可重复性等优点，已经越来越多的用于临床研究。而目前只有少数研究者运用rs-fMRI对OSAHS患者进行研究，基于此，本研究对OSAHS患者进行rs-fMRI扫描，运用ReHo及ALFF技术探讨OSAHS患者的脑活动的改变，可以从影像学角度更好地认识此疾病。

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 病例组

选择在青海大学附属医院就诊的具有OSAHS相关病史的，或拟诊OSAHS患者，经PSG监测符合OSAHS诊断标准[5]的患者，均为男性，共31例，患者组均来自高海拔地区。

纳入标准：(1)符合OSAHS诊断标准[5]，(2)受试者都是新近诊断的病人，且在诊断之前没有接受过任何治疗；(3)受试者均为汉族人；(4)无严重的心脑血管疾病(严重心肌梗塞、心律失常、脑卒中)；(5)均为右利手。

排除标准：(1)非OSAHS的其他睡眠呼吸障碍等疾病；(2)精神或神经系统疾病；(3)酗酒、服用精神类药物病史；(4)有磁共振检查禁忌证。

1.1.2 对照组

纳入居住地区、受教育程度、年龄与OSAHS组相匹配的32名正常男性志愿者作为对照组，且都为右利手，海拔也与病例组相匹配。既往无颅内器质性疾病，体检指标均正常；对照组均由专业医师询问病史，无OSAHS临床症状，且通过PSG监测，报告各项指标正常。所有受检者均被告知相关事宜并签订知情同意书。本研究经青海大学附属医院伦理委员会的审核批准。

1.2 MRI扫描方法

采用Philips 3.0 T MR扫描仪、标准头颅8通道线圈，受检者均处于清醒状态。首先对所有受试者进行常规头颅平扫，由1名具有丰富经验的影像诊断医师对图像进行诊断，未发现明显脑实质异常者进行静息态BOLD-fMRI数据采集。扫描参数为：数据采集使用单次激发平面回波成像(echo planar imaging，EPI)序列，成像参数：TR 2500 ms，TE 30 ms，反转角90°，层厚为3.5 mm，层距为0.35 mm，层数为35层，FOV 224 mm×224 mm，共获得5250幅图像，扫描时间6 min 25 s。所有扫描均由同一名影像科医师完成。

1.3 PSG

OSAHS组和对照组均进行PSG监测。检查前避开所有影响睡眠监测的事项。利用ALice 6机型进行大于7 h的监测。检测完后根据测得的指标进行分析。参考2011年修订版诊断标准[5]。以呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)作为主要判断标准。

1.4 数据分析

将扫描后采集的图像进行分离处理，得到静息态图像。基于MATLAB平台，应用DPARSF软件进行数据预处理，其中包括时间校准和格式转换，即将DICOM进行格式转换为NIFTI格式。由于磁场达到稳定和受试者对扫描环境的适应需要一定的时间，因此，去除扫描的前10个时间点。剔除掉头动平移＞1.5 mm和角度＞1.5°的数据。将收集的数据配准到标准模板中，至标准化。重新采样为3 mm×3 mm×3 mm，空间平滑运用8 mm×8 mm×8 mm的半宽全高的高斯核。

ALFF分析：首先把数据进行平滑处理，然后进行数据预处理；将上述的预处理数据运用REST软件中的ALFF工具进行去线性漂移及滤波，ALFF值即为对0.01～0.08 Hz下信号的功率谱进行开方后得到的值。经运算后得到标准化后的ALFF值。

ReHo分析：数据分析在平滑之前进行，平滑后进行去线性漂移及滤波。用REST软件的ReHo工具对预处理的数据进行计算，得到肯德尔系数(Kendall's coefficient concordance，KCC)，利用KCC反映脑内的同步活动性，评估每个体素的KCC值与全脑所有体素的KCC均值，得到标准化的ReHo值。在本研究中，时间点数n为150。

表1 受试者一般统计学资料()Tab. 1 General statistical data ()

表1 受试者一般统计学资料()Tab. 1 General statistical data ()

注：BMI：身体质量指数；AHI：呼吸暂停低通气指数

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表2 OSAHS组与正常组脑区相比ReHo值增高的脑区分析结果Tab. 2 The brain areas with increased ReHo value in OSAHS group compared with the normal group

表3 OSAHS组与正常组脑区相比ReHo值减低的脑区分析结果Tab. 3 The brain areas with decreased ReHo value in OSAHS group compared with the normal group

1.5 统计学分析

ReHo值与ALFF值采用rest软件包里的statistical analysis工具，用两独立样本t检验进行分析，体素大于389的组块为有差异脑区。ReHo的检验参数P＜0.05 (Cluster size>389，Alphasim校正)为有统计学差异；ALFF的检验参数P＜0.05 (Cluster size＞389，Alphasim校正)为有统计学差异。临床资料应用SPSS 19.0软件，应用两独立样本t检验进行分析，统计结果以P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 临床资料

OSAHS组和正常组的一般资料见表1。海拔高度，年龄，教育年限均无统计学差异(P＞0.05)。OSAHS组BMI (28.37±3.04)，对照组BMI (24.06±2.87)，OSAHS组显著性较对照组高(t=5.776，P＜0.05)。OSAHS组AHI (63.23±25.75)，对照组AHI(2.77±1.21)，OSAHS组显著性较对照组高(t=12.628，P＜0.05)。

表4 OSAHS组与正常组脑区相比ALFF值增高的脑区分析结果Tab. 4 The brain areas with increased ALFF value in OSAHS group compared with the normal group

表5 OSAHS组与正常组脑区相比ALFF值减低的脑区分析结果Tab. 5 The brain areas with decreased ALFF value in OSAHS group compared with the normal group

图1 红色表示ReHo值增加的脑区；蓝色表示ReHo值减低的脑区 图2 红色表示ALFF值增加脑区；蓝色表示ALFF值减低脑区Fig. 1 Red indicates that the increased ReHo value in the brain, the blue indicates that the decreased ReHo value in the brain. Fig. 2 Red indicates that the increased ALFF value in the brain, the blue indicates that the decreased ALFF value in the brain.

2.2 ReHo结果

ReHo值增高的脑区有：右侧内侧和旁扣带脑回、右侧背外侧额上回、左侧背外侧额上回、右侧额中回、右侧内侧额上回、左侧内侧额上回、右侧海马；ReHo值减低的脑区有右侧舌回、左侧颞中回、左侧中央后回、右侧颞下回、左侧楔前叶、右侧颞中回、右侧楔前叶、右侧枕上回(表2，3；图1)。

2.3 ALFF结果

ALFF值增高的脑区有：右侧背外侧额上回、右侧海马、右侧脑岛、右侧海马旁回、左侧海马、右侧内侧和旁扣带脑回、右侧额中回；ALFF值减低脑区有：右侧枕中回、右侧枕下回、左侧枕中回、右侧舌回、左侧舌回、左侧枕下回、左侧颞中回、右侧枕上回(表4，5；图2)。

3 讨论

3.1 fMRI成像原理及ALFF和ReHo代表意义

fMRI的成像基础是基于BOLD效应。近些年来，此技术已经广泛地用于帕金森、抑郁症等疾病的研究中。BOLD效应依赖去氧血红蛋白的磁敏感性。ReHo和ALFF均是以BOLD信号为基础。ReHo技术可以测量脑自发低频振荡信号的局部一致性，它是指当一个功能脑区激活时，这个脑区的体素更具有时间序列变化一致性，ReHo增高提示局部脑区一致性增加，ReHo减低提示局部脑区一致性减低，由此可知ReHo值的异常可能提示了神经元活动的一致性、同步性的异常，进一步表明神经元代谢活动紊乱，这种方法可以更好地反映全脑的活动状态。ALFF反映神经元的自发活动，神经元自发活动增强时，ALFF增大；神经元自发活动减弱时，ALFF减低。ReHo和ALFF为fMRI后处理的两种不同方法，通过这两种技术，可以发现更多的脑区功能的变化，从而更好地解释患者的临床改变。此次研究中，ReHo值变化的脑区部分与ALFF值变化的脑区重合，有学者认为ReHo值的增加可能促进了局部神经元活动的增强，部分脑区ReHo、ALFF值同时增加[6-7]，可能提示了这些脑区的神经元电活动具有局部一致性。

3.2 ReHo及ALFF变化结果的讨论

本研究中，笔者发现ReHo和ALFF发生变化的脑区中，激活的脑区右侧大脑半球多于左侧，可能说明右侧大脑半球的脑功能较左侧更易受周围环境影响而发生改变。本结果中，较多部分变化位于右侧大脑半球，与Santarnecchi等[8]的结果类似，且在其研究中，中央前回和中央后回的内在连接增强，作者认为这种增强可能与睡眠时期相关肌肉组织的活动增强有关。本结果中，左侧中央后回的ReHo值减低，说明了此脑区的功能发生了变化，可能由此会影响相关肌肉组织的活动，造成相关睡眠紊乱。

近些年，默认网络受关注较多。默认网络在大脑静息状态下活动增强，而在任务状态时活动则会减弱，是大脑静息状态下活动较高的脑网络系统，它包含了部分脑区，包括双侧海马、内侧前额叶、后扣带回/楔前叶、双侧角回[9-10]。默认网络与自我内省、记忆、情绪及维持意识的觉醒等高级功能密切相关。本研究中，部分功能变化脑区是构成默认网络的脑区，由此可猜想这些脑区的功能异常造成了相关的高级功能的异常，如OSAHS患者的记忆功能、情绪等异常可能与此相关。此外，额中回也参与了认知执行网络的构成，本研究中，右侧额中回的ReHo、ALFF值增高，处于激活状态，可能会增强OSAHS患者认知执行网络的功能来弥补其它脑区活性下降导致的功能不足。

额叶功能复杂。在认知功能、自发反应等高级功能中，前额叶皮层起着非常重要的作用，在人体发育中，它是成熟比较晚的新皮层。Thomas等[11]应用2-back工作记忆任务对OSAHS患者进行研究，6例患者在经过治疗后，背外侧前额叶始终处于负激活状态，且患者任务的正确率、反应时间治疗后均无显著提高，可以说明工作记忆与背外侧前额叶功能减低有关；本研究中，患者的额叶部分区域ReHo、ALFF值增高，说明了功能的代偿，可以由此解释OSAHS患者的认知、记忆等功能的改变。

楔前叶与情景记忆以及意识等高级认知功能有关，在静息状态下，楔前叶活动度极大。且有研究表明，楔前叶参与了有意识的短时记忆回想[12]。本结果中，楔前叶的ReHo值减低，即处于失代偿阶段，可能影响了OSAHS患者的记忆功能。有学者对帕金森(Parkinson's disease，PD)患者进行了研究，发现了动脉自旋标记技术在双侧楔前叶低灌注，且灌注程度和PD评分量表有相关性[13]，说明了楔前叶的代谢紊乱造成了患者认知功能的变化。

Li等[14]认为扣带回的激活和控制呼吸的脑网络以及自主神经功能有关，由此可解释OSAHS患者呼吸困难、暂停等临床表现和扣带回ReHo的变化。另有研究认为包括扣带回、左外侧前额叶皮层在内的一些脑区等是参与工作记忆的注意转移的重要脑区[15]。岛叶位于外侧裂深部，在脑结构中属于高度发达的脑区，Caeyenberghs等[16]发现，岛叶具有“核心”脑区的功能，如果去除岛叶，整个神经网络系统功能可能会出现“瘫痪”。Etkin[17]发现岛叶和情绪处理有关。此外，岛叶皮层还是中枢自律网络(central autonomic network，CAN)的构成脑区，而CAN控制着交感、副交感神经以及呼吸运动神经元。颞叶和记忆、情感以及听觉功能有关，颞叶的脑功能的变化可能和患者的记忆力减退有关。

小脑和海马在呼吸暂停后吸气恢复过程中起着重要作用[18-19]，有研究表明，其在二氧化碳的调节中也起着一定的作用[20]。有学者发现海马可以根据呼吸周期进行放电活动[21]。以上研究表明小脑和海马的功能的变化可能对OSAHS患者睡眠中呼吸调节的改变有影响。Torelli等[22]认为海马和患者执行功能的减退有关，也有学者发现海马的受损影响患者的非语言记忆功能[23]。枕叶是视觉皮质中枢，枕叶异常可出现视觉障碍为主的多种功能障碍。有学者认为OSAHS患者的视空间受限、患有OSAHS的驾驶员的有效视野受限[24-25]。Li等[26]用程度中心性(degree centrality，DC)测量方法，发现OSAHS患者左侧枕中回和患者的AHI呈一定的相关性。

本研究中，笔者发现额叶的ReHo、ALFF值增高，处于代偿阶段，而在以往一些研究中，额叶的ReHo、ALFF值是减低的[8，27-28]，与本结果相反。笔者认为可能由于此次病例组均来自2000～3000 m的高海拔地区的原因。长期的高海拔低氧的生活环境会影响人体的生理病理，有研究表明脑血流量可由于长期缺氧从而不足以代偿而下降，进一步造成脑血流动力学损害[29]。李超伟等[30]对高原地区正常成人脑结构进行了研究，发现了与平原组相比，高原组的部分脑区脑结构发生了改变，可以由此推测高原低氧会对大脑产生一定的影响。何盈等[31]对低海拔正常成人移居高海拔地区2年后脑的适应性变化进行了研究，发现左侧额叶部分脑区ALFF增加。通过以上学者们的研究，笔者猜想，长期的高原低氧可能会影响OSAHS患者的脑功能，且部分脑区如额叶，可能会产生适应性改变，呈现出暂时的神经代偿性功能增强的状态。具体是否是这种机制造成的结果差异有待于进一步深入研究。

总之，笔者运用了ReHo和ALFF方法发现了OSAHS患者部分脑区的脑功能有着一定程度的改变，以往一些学者的研究中也发现了这些脑区对认知等功能有一定程度的影响，由此可以使患者更好地了解此疾病的危害性，从而尽早积极进行治疗。下一步计划，继续扩大样本量，纳入女性患者，以及评估患者的认知功能，更好地完善本研究。