阿戈美拉汀与坦度螺酮治疗抑郁焦虑共病的随机对照研究

潘勇　杨波

[摘要] 目的 探讨阿戈美拉汀与坦度螺酮治疗抑郁焦虑共病的有效性与安全性。 方法 将134例抑郁共病焦虑障碍按随机数字表法分为阿戈美拉汀组67例和坦度螺酮组67例。在基线、8周末均采用汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）和不良反应症状量表（TESS）进行疗效和安全性评估。 结果 研究结束后两组患者在治疗有效率方面比较，差异无统计学意义（χ2=0.049，P>0.05）。两组HAMA、HAMD总分与其治疗前比较均显著下降（P<0.01），两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 阿戈美拉汀与坦度螺酮治疗抑郁共病焦虑障碍疗效相当。

[关键词] 阿戈美拉汀；坦度螺酮；焦虑抑郁；共病

[中图分类号] R749 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）23-0084-03

A randomized controlled study on agomelatine and tandosipirone in treating depression and anxiety comorbidity

PAN Yong YANG Bo

Beijing Haidian District Mental Health Prevention Hospital， Beijing 100194， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of agomelatine and tandosipirone in the treatment of depression and anxiety comorbidity. Methods A total of 134 cases of depression and comorbid anxiety disorder were divided into agomelatine group（n=67） and tandospirone group（n=67） by random number table method. Efficacy and safety assessment was performed by the Hamilton Anxiety Scale （HAMA）， the Hamilton Depression Scale （HAMD）， the Pittsburgh Sleep Quality Index （PSQI）， and the Tess Severe Response Scale （TESS） at baseline and the end of the 8th week. Results There was no significant difference in treatment efficiency between the two groups after the study（χ2=0.049， P>0.05）. The total scores of HAMA and HAMD in both groups were significantly lower than those before treatment（P<0.01）. There was no significant difference between the two groups（P>0.05）. Conclusion The effect of agomelatine and tandospirone in the treatment of depression comorbid with anxiety is comparable.

[Key words] Agomelatine； Tandospirone； Anxiety and depression； Comorbidity

焦慮障碍与抑郁障碍是临床上常见的精神障碍，临床表现各异，焦虑障碍以焦虑、紧张、担心害怕等情绪体验为主要特征，抑郁障碍以悲观、失落、兴趣减退为主要特征。两者也存在一些共同的非特异性特征，如失眠、认知功能受损、共病高血压等心身疾病。抑郁障碍与焦虑障碍患病率较高，流行病学调查研究显示患病率分别为4.31%、5.52%[1，2]，焦虑障碍与抑郁障碍常以共病形式存在，研究显示，两者共病率高达50%以上[3]。近年来五羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NE）已渐成为治疗惊恐障碍、广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍的一线药物。目前临床上广泛使用的抗抑郁药物主要为SSRI、SNRI、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药等。坦度螺酮为嘧啶哌嗪的氮杂螺酮衍生物，属5-羟色胺1A（5-HT1A）受体的部分激动剂，对5-HT1A受体有高亲和力，可激动海马锥体细胞突触后5-HT1A受体和中缝核突触前5-HT1A受体，从而产生抗焦虑效应。与苯二氮卓类药相比，坦度螺酮作用的靶点相对集中，抗焦虑作用的选择性更高，因而免除了苯二氮卓类药的肌松、镇静、催眠作用和对认知、运动功能的损害。此外，坦度螺酮亦可较强地抑制多巴胺兴奋神经的作用。长期使用时，可使5-HT1A受体下调，这可能与其抗抑郁作用有关。阿戈美拉汀主要成分为褪黑素受体激动剂，在抗抑郁方面表现出了与经典抗抑郁药物相当的疗效，同时也具有抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用。本研究进一步探讨阿戈美拉汀和坦度螺酮治疗抑郁共病焦虑障碍患者的疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以2016年9月～2017年9月在北京市海淀区精神卫生防治院门诊或病房就诊的焦虑抑郁障碍共病患者为研究对象。入组标准[4]：①同时符合DSM-IV抑郁障碍和焦虑障碍诊断标准；②年龄20～65岁，性别不限；③初中及以上文化程度，理解书面语言；④患者或家属签署知情同意书。排除标准[5]：既往及现在诊断为伴发精神发育迟滞患者（伴发精神障碍）；自杀观念、自杀企图严重，需要紧急医疗处理患者；伴有严重躯体疾病患者；人格障碍患者。共入组患者134例，使用Excel随机数字表法生成随机数字，分为研究组（阿戈美拉汀组）67例，对照组（坦度螺酮组）67例。研究组平均年龄（33.5±8.7）岁，其中男34例，女33例，受教育年限（9.7±3.6）年。对照组平均年龄（33.6±9.1）岁，其中男36例，女31例，受教育年限（9.6±3.2）年。两组在年龄、性别、受教育年限方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

本实验研究方法为双盲随机对照研究，分别给予阿戈美拉汀（法国施维雅药厂，规格：25 mg×14片/盒，国药准字H20120303，25～50 mg/d，每日1次给药）或坦度螺酮药物治疗（四川科瑞德制药有限公司，规格：5 mg×24片/盒，国药准字H20052328，30 mg/d，1日3次给药），研究干预观察周期为8周。干预期间若患者出现严重失眠或其他不良反应，可小剂量服用短效的催眠药物或拮抗药物，不得使用其他抗抑郁或抗焦虑药物。如果患者不得不换药，则视为退出研究。量表评估前经过一致性培训，一致性系数Kappa=0.86。

1.3 疗效与安全性评估

在基线期及8周末采用汉密尔顿焦虑量表（HAMA）[6]、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）[7]、匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）[8]和不良反应量表（TESS）[9]对患者进行评估。并根据HAMA、HAMD评定得分总减分率评定疗效。减分率=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分。HAMA、HAMD得分减分率超过30%为治疗有效，减分率≥75%、50%～74%、30%～49%、<30%分别为痊愈、显著好转、好转、无效，治疗总有效率=（痊愈+显著好转+好转人数）/分组人数×100%。并在基线、8周末进行心电图、肝肾功能检查，如果患者检查指标异常则立即终止研究并采取对应处理措施。

1.4 统计学方法

采用SPSS18.0统计学软件对组内计量资料比较采用配对样本t检验，组间计量资料比较采用独立样本t检验，疗效分布的计数资料比较采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 結果

2.1 两组疗效比较

两组患者全部完成了8周干预研究，其中阿戈美拉汀组有效54例（80.6%），坦度螺酮组有效55例（82.1%），两组具体疗效分布比较见表1，以有效无效、研究组别为行和列进行χ2检验，结果显示两组疗效分布差异无统计学意义（χ2=0.049，P>0.05）。见表1。

2.2两组HAMA、HAMD治疗前后及组间评分比较

组内比较结果显示，阿戈美拉汀组与坦度螺酮组治疗后第8周末HAMA、HAMD评分与各自治疗前得分比较，差异具有统计学意义（P<0.01）。组间比较结果显示，两组治疗前及治疗后第8周末HAMA、HAMD评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 两组安全性比较

在为期8周的治疗中，阿戈美拉汀组与坦度螺酮组患者在治疗研究期间所检查的心电图与肝功能结果均未出现明显异常。两组TESS评分比较显示，在治疗后第8周末，两组TESS评分比较，差异无统计学意义（2.54±0.56 vs 2.80±0.64，t=1.404，P>0.05），PSQI得分显示，阿戈美拉汀组改善患者的睡眠效果优于坦度螺酮组，差异有统计学意义（6.88±1.65 vs 9.53±1.37，t=3.809，P<0.05）。

3 讨论

焦虑障碍、抑郁障碍均属于较常见的精神障碍之一，其高共病性特征导致与单纯焦虑障碍、抑郁障碍相比疾病负担重，个体预后效果很大程度上与其疾病严重程度、疾病延治期和临床类型有关。病程较短、症状较轻、病前社会适应功能良好、无负面心理刺激因素、人格无缺陷、积极求治并遵医嘱规律服药均可作为预后的参考因素。目前使用最多的抗焦虑药物、抗抑郁药物有苯二氮■类和5-HT1A受体部分激动剂、SSRI、SNRI类，而有抗焦虑作用的药物包括化学结构不同的抗抑郁药物等。由于抗抑郁药物具有抗抑郁和抗焦虑的双重作用，因此被广泛用于焦虑共病抑郁障碍治疗中。

阿戈美拉汀是一种可以调整生物节律紊乱的新型抗抑郁药，同时具有褪黑激素的激动剂和5-羟色胺2C受体拮抗作用，国内外研究均显示有明确的抗抑郁效果，Meta分析结果显示阿戈美拉汀抗抑郁效果优于安慰剂，与SSRI/SNRI疗效相当[10]，另一方面最新研究显示阿戈美拉汀在抗焦虑作用上效果显著[11]，坦度螺酮是临床上用于治疗焦虑障碍效果显著的药物。

本研究采用随机对照设计探讨阿戈美拉汀与坦度螺酮治疗抑郁障碍共病焦虑障碍的有效性和安全性。结果显示，在观察研究结束后，阿戈美拉汀与坦度螺酮的HAMA、HAMD总分较入组基线下降显著，两组间HAMA、HAMD得分比较，差异无统计学意义（P>0.05），说明两种药物在抑郁共病焦虑障碍患者中起效均较为迅速，均可显著改善患者的焦虑抑郁症状。在治疗有效率方面，阿戈美拉汀疗效与坦度螺酮无显著性差异，阿戈美拉汀的有效率为80.00%，可以认为阿戈美拉汀与坦度螺酮均可改善患者的焦虑抑郁情绪。

在本研究中，阿戈美拉汀与坦度螺酮均未发生严重不良事件，相关实验室检查无异常。阿戈美拉汀不良反应情况与坦度螺酮比较，差异无统计学意义，本研究中不良反应发生均轻微，对症处理后很快消失，未对研究造成严重不良影响，可以认为，阿戈美拉汀与坦度螺酮治疗抑郁共病焦虑障碍是安全的，两组常见的不良反应主要为：血压升高、恶心、头痛、食欲不振、便秘、口干、心慌、头晕，与国外学者Wernicke JF等[12]研究相一致。并且不良反应程度较轻，说明其安全性及依从性均较好。

本研究中阿戈美拉汀组在改善患者失眠中表现出强劲的疗效，这与阿戈美拉汀的药物作用机制有关，有研究显示[13，14]，阿戈美拉汀在单纯焦虑障碍、抑郁障碍中对失眠改善确切，在共病患者中同样表现出同样的效果。Stein DJ等[15]的研究也持同样观点，与其他抗抑郁剂相比，阿戈美拉汀在抑郁症患者中抗焦虑作用更胜一筹，阿戈美拉汀对焦虑共病抑郁患者而言是一种不错的新的治疗选择。

本研究也存在一些不足，首先，本研究纳入样本量较小，这可能会造成取样偏差；其次，本研究研究周期较短，仅观察8周，今后应对药物的长期巩固疗效、安全性、社会功能、疾病负担等做更为深入的评估；本研究中尚存在部分患者的焦虑抑郁症状未得到改善，这部分群体该如何选择适合的治疗方案也需要进一步考虑。

[参考文献]

[1] 方芳，张少平，汪作为，等. 上海市某城区人群抑郁障碍流行病学调查[J]. 中华行为医学与脑科学杂志，2009， 18（8）：740-742.

[2] 孙秀丽，栗克清，崔利军，等. 河北省焦虑障碍流行病学调查[J]. 首都医药，2009，16（14）：37-39.

[3] 贺建华，张娜，龚云涛. 焦虑抑郁共病研究概述[J]. 精神医学杂志，2010，23（6）：468-471.

[4] 陈恳，彭红星，黄兴东. 阿戈美拉汀与度洛西汀治疗抑郁症患者的疗效分析[J]. 中国民康医学，2016，28（12）：4-6.

[5] Peng D，Fang Y. Evaluation of antidepressant polypharmacy and other interventions for treatment-resistant depression[J]. Shanghai Archives of Psychiatry，2014，26（6）：365-367.

[6] 张明园. 精神科评定量表手册[M]. 长沙：湖南科学技术出版社，1998：133-135.

[7] 任布聪，王宏燕，杨保胜. 盐酸帕罗西汀联合丁螺环酮对抑郁症患者汉密尔顿抑郁量表评分及血清脑源性神经营养因子、5-羟色胺水平变化的影响[J]. 中国临床实用医学，2017，8（6）：37-42.

[8] 王向东，王希林，马弘. 心理卫生量表评定手册[M]. 北京：中国心理卫生杂志出版社，1999：375-378.

[9] 张明园. 精神科评定量表手册[M]. 湖南：湖南科学技术出版社，1998：197-120.

[10] Singh SP，Singh V，Kar N. Efficacy of agomelatine in major depressive disorder：meta-analysis and appraisal[J]. International Journal of Neuropsychopharmacology，2012， 15（3）：417.

[11] 梁炜，张迎黎，张红梅. 固定剂量阿戈美拉汀短期治疗广泛性焦虑障碍的臨床对照试验[J]. 中国新药与临床杂志，2015，34（7）：544-547.

[12] Wernicke JF，James G，Ilker Y，et al. Safety and adverse event profile of duloxetine[J]. Expert Opinion on Drug Safety，2005，4（6）：987-993.

[13] 凌政，乔颖，张蕾. 养血清热中药辅助阿戈美拉汀治疗焦虑性失眠疗效及对5-HT、DA水平的影响[J]. 现代中西医结合杂志，2018，27（3）：299-301.

[14] 马素杰，王润泽，马元业. 阿戈美拉汀治疗首发抑郁症的临床效果[J]. 四川精神卫生，2016，29（4）：319-322.

[15] Stein DJ，Picarelblanchot F，Kennedy SH. Efficacy of the novel antidepressant agomelatine for anxiety symptoms in major depression[J]. Hum Psychopharmacol，2013，28（2）：151-159.

（收稿日期：2018-03-28）