解郁消脂方对非酒精性脂肪性肝炎的临床疗效及生活质量的影响

谷红苹　马伟明　康年松

[摘要] 目的 探讨解郁消脂方治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床疗效及对生活质量的影响。 方法 收集2016年1月～2017年12月非酒精性脂肪性肝炎患者81例，采用随机数字法分为治疗组和对照组，治疗组41例，对照组40例。两组均给予多烯磷脂酰胆碱胶囊，治疗组加用解郁消脂方，疗程12周。 结果 两组愈显率比较，治疗组82.93%，对照组62.50%，差异明显（P<0.05）；治疗后ALT：治疗组（38.80±9.36）U/L，对照组（46.13±12.48）U/L，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后慢性肝病问卷量表（CLDQ）综合评分：治疗组（5.71±0.13）分，对照组（5.34±0.17）分，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 解郁消脂方应用在非酒精性脂肪性肝炎患者中可以明显提高临床疗效，降低转氨酶，减轻患者临床症状，改善生活质量，值得在临床上推广应用。

[关键词] 非酒精性脂肪性肝炎；解郁消脂方；健康相关生活质量；慢性肝病问卷量表

[中图分类号] R285.5 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）23-0137-04

Clinical effectiveness and influence of Jieyuxiaozhi formula on life quality in patients with non-alcoholic steatohepatitis

GU Hongping1 MA Weiming2 KANG Niansong1 NI Yuehan1 HAN Xufeng1

1.Department of Chinese Medicine Digestive Medicine， Yuyao Hospital of TCM in Zhejiang Province， Yuyao 315400， China； 2.Department of Chinese Medicine Digestive Medicine， Yuyao Peoples Hospital in Zhejiang Province， Yuyao 315400， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effectiveness and influence of Jieyuxiaozhi formula on life quality in patients with non-alcoholic steatohepatitis（NASH）. Methods 81 NASH patients from January 2016 to December 2017 were collected and randomized into treatment group and control group using random number. 41 patients were in treatment group and 40 in control group. Patients in two groups were treated with polyene phosphatidylcholine capsules. Patients in treatment group were treated with additional Jieyuxiaozhi formula. The course lasted 12 weeks. Results Cure rate in treatment group（82.93%） was significantly different from control group（62.50%）（P<0.05）. After treatment， ALT in treatment group was（38.80±9.36）U/L， which was statistically different from that in control group（46.13±12.48）U/L（P<0.05）. After treatment， the score of chronic liver disease questionnaire（CLDQ） in treatment group was（5.71±0.13）， which was statistically different from that in control group（5.34±0.17）（P<0.05）. Conclusion Jieyuxiaozhi formula could improve the clinical effectiveness in NASH patients significantly. It could reduce ALT， alleviate clinical symptoms and improve quality of life. It was worth clinical promotion and application.

[Key words] Non-alcoholic steatohepatitis； Jieyuxiaozhi formula； Health-related quality of life； Chronic liver disease questionnaire

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）發病率逐年升高，当前世界发病率约20%[1]，中国发病率成人12.5%～27.3%和儿童10%[2]，NAFLD造成患者乏力、食欲减退、焦虑、抑郁等症状，降低患者健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQL），成为严重影响我国人民生活质量的第二大肝病[3]。NAFLD包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），其中NASH 是NAFLD的重要亚型，可以进展为肝纤维化、肝硬化、肝癌[4]，针对 NASH治疗，缺乏特效靶点药物。浙江省第六批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师马伟明主任中医师临证30余年，结合丹溪“六郁”理论，独辟蹊径，分期论治NAFLD，并自创解郁消脂方，灵活调治NASH，临证疗效佳。现将解郁消脂方治疗NASH的临床疗效及对生活质量的影响报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月～2017年12月余姚市中医医院及余姚市人民医院中医消化内科收治的NASH患者81例，按照随机数字表随机分为治疗组（41例）和对照组（40例）。治疗组：男23例、女18例，平均年龄（50.34±9.12）岁，其中高血压14例、糖尿病（糖耐量异常）25例、肥胖23例、高脂血症29例，治疗前ALT（112.41±17.48）U/L、AST（82.68±14.37）U/L、GGT（70.17±14.0）U/L；对照组：男22例、女18例，平均年龄（51.45±9.37）岁，其中高血压16例、糖尿病（糖耐量异常）24例、肥胖26例、高脂血症30例，治疗前ALT（112.13±12.79）U/L、AST（80.18±14.66）U/L、GGT（67.28±13.17）U/L。两组基本情况均无明显差异（P>0.05）。

1.2 纳入标准

（1）符合NASH的西医诊断标准：参照2010年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组修订的“非酒精性脂肪性肝病诊疗指南”的临床诊断标准[5]。①无饮酒史或饮酒量折合乙醇量<140 g/周（女性<70 g/周）；②血清ALT水平高于正常值上限；③肝脏影像学表现负荷弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他可供解释，和（或）有代谢综合征相关疾病的患者出现不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持续增高半年以上；④肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。（2）年龄在30～70岁，自愿参加临床观察。

1.3 排除标准[6]

①伴有严重的肝功能失代偿者，ALT和（或）AST水平≥正常值上限5倍；②长期服用药物导致的药物性脂肪肝；③合并心血管、肝、肺、肾、造血系统等严重原发性疾病及精神病患者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤已使用其他治疗脂肪肝的中西医药物者；⑥参加其他临床试验者不宜参加本试验者。

1.4治疗方法

对照组：首先对NASH患者进行健康宣教，纠正不良生活方式和行为，改变饮食组分，加强有氧运动等一般生活干预治疗，同时根据其基础疾病，给予降压、降糖、降脂等西医药物治疗。其次，予多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg，3次/d（北京赛诺菲制药有限公司，国药准字：H20059010）。

治疗组：在对照组的治疗基础上，加服中药汤剂（解郁消脂方）：苍术15 g、川芎10 g、制香附10 g、柴胡10 g、炒当归15 g、生白芍30 g、炒山楂15 g、绞股蓝30 g、垂盆草30 g、甘草6 g。偏于气郁则加枳壳10 g、炒川楝子10 g；偏于痰郁加瓜蒌10 g、制南星6 g；偏于血郁加丹参30 g、桃仁6 g；偏于火（热）郁则加栀子10 g、炒黄芩15 g；偏于食郁则加神曲15 g、莱菔子10 g；偏于湿郁加茯苓15 g、姜半夏8 g。水煎服，每日1剂，分两次温服。

疗程：两组均12周。

1.5 观察指标

1.5.1 肝功能 治疗前和治疗后1周内检测血清ALT、AST、GGT水平，采用全自動生化仪Olympus AU2700检测，试剂盒购自克曼库尔特实验系统有限公司。

1.5.2 慢性肝病问卷量表（chronic liver disease questionnaire，CLDQ） 分为腹部症状（abdominal symptoms，AS）、疲劳（fatigue，FA）、全身系统症状（systemic symptoms，SS）、活动（activity，AC）、情感功能（emotional functioning，EF）、焦虑（worry，WO） 6个维度共29个问题，是患者对最近2 周与肝病密切相关症状主观感觉的量化评分，每项按照对生活质量影响的严重程度由重到轻分为1～7分[7-8]。所有患者治疗前后1周内由高年资主治医师以上医生接诊及评分，最后计算所得各维度及综合评分。

1.5.3 相关安全性评估 对患者生命体征、肝肾功能等进行监测，针对不良事件进行评估与记录。

1.6 疗效判定标准

参考《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》[9]制定。临床痊愈：临床主要症状、体征消失或基本消失；ALT恢复正常。显效：主要症状、体征明显改善；ALT指标下降≥50%。有效：临床主要症状、体征明显好转；30%≤ALT指标下降<50%。无效：临床主要症状、体征无明显改善，甚至有所加重；ALT指标下降<30%。临床总有效率（%）=（临床痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。愈显率（%）=（临床痊愈例数+显效例数）/总例数×100%。

1.7 统计学方法

所有统计采用SPSS 17.0 统计分析系统进行，计量资料先做探索性分析（正态性和方差齐性检验），以均数±标准差（x±s）表示。正态分布者，方差齐性，采用t检验；若方差不齐，采用校正t检验。计数资料比较采用χ2检验。检验水准=0.05。

2 结果

2.1 两组疗效比较

两组总有效率比较，无统计学差异（χ2=0.372，P=0.542），但愈显率比较，有统计学差异（χ2=4.270，P=0.039），治疗组疗效优于对照组。见表1。

2.2两组肝酶指标水平比较

两组肝酶治疗前后比较，差异有统计学意义（P<0.05），两组方案均可降转氨酶；组间ALT治疗后比较，治疗组优于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 CLDQ总体分布及负担

NASH平均综合CLDQ评分为（4.93±0.32）分，活动（AC）、腹部症状（AS）、情感功能（EF）、疲劳（FA）、全身系统症状（SS）、焦虑（WO）维度评分分别为（5.08±0.88）、（4.64±0.75）、（5.19±0.74）、（4.55±0.46）、（5.37±0.54）及（4.56±0.45）分，其中负担程度最严重为FA 维度，其次为AS及WO 维度，见图1。

2.4两组CLDQ各维度及综合评分比较

两组各维度及综合评分治疗前比较无差异（P>0.05）。组内各维度及综合评分治疗前后比较，差异有统计学意义（P<0.05），认为均可改善生活质量；但组间治疗后比较，治疗组优于对照组（P<0.05）。见表3。

2.5不良反应

两组观察病例均未见严重药物过敏及肾功能衰竭等严重并发症；同时未见肝功能进行性加重。治疗组有1例出现轻微腹泻，1例出现轻微恶心，适当加减药物成分，上述症状均减轻，对照组其中1例出现轻微乏力、恶心，两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3讨论

NAFLD属于慢性疾病，NASH作为其中重要亚型，其患者存在不同程度的肝纤维化，被认为是肝硬化、肝衰竭及肝癌的独立危险因素，具有潜在的致命性[10]。NASH早期诊治目的：减轻临床症状和改善患者生活质量；逆转肝纤维化，控制疾病向肝硬化进展；减少肝及心血管等并发症等。肝酶升高、情绪焦虑、全身不适症状等因素产生其生活质量负面效应，本研究显示：NASH病例平均综合CLDQ 评分为（4.93±0.32）分，而国外文献资料所报道的非感染性慢性肝病患者的评分为（5.35±1.10）分[11]，这与NASH是NAFLD慢性进展相关。治疗前CLDQ评分在腹部症状、疲劳、全身症状、活动、情感功能、焦虑6个维度均有降低，各维度评分相对不平衡，以乏力、焦虑、腹部症状较为明显，结果与NASH常见临床症状相符合。

过去大家并没有把NASH 作为一种疾病对待，认为它是糖尿病或肥胖的一种良性并发症，这种错误的观念导致NASH 作为一种疾病，而忽视对其诊断、研究和治疗[12]。近年针对NASH 研究无明显突破，特别在治疗进展方面最慢，针对NASH可能潜在的作用靶点，包括胰岛素抵抗、脂肪变性、氧化应激、细胞损伤、自身免疫、肠道肝脏轴的调节改变，产生多种治疗方案。如过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂，Elafibranor[13]、噻唑烷二酮类[14]、Saroglitazar[15]；法尼酯X受体胆汁酸类，奥贝胆酸[16]、 NGM-282[17]；调脂药物，Aramchol[18]、他汀类[19]；肠促胰岛素类；维生素E等。但目前上述药物多处于临床研究阶段，不良反应及疗效不确切。目前维生素E和吡格列酮仍是许多指南推荐的一线治疗药物，但其不良反应和潜在风险限制临床应用。鉴于目前尚无 FDA批准用于NASH的药物，可接受的改善NASH和纤维化逆转的减重阈值（减重大于体质量的10%）难以实现，因此迫切需要药物性治疗方案[20]，这为中医药应用提供契机。

中医学医籍中无NASH 相关确切记载，“十一五”国家中医药管理局中医肝病重点专科协作组将其定为“肝癖”。我师认为NASH是肝失疏泄，脾失健运，湿热、痰浊内结，气血瘀滞，饮食不消，最终郁积凝滞于肝脏脉络而成。气、血、痰、火、湿、食贯穿NASH病理变化的始终，气郁为本病关键病机，六郁相因为病。凡郁皆在中焦，治疗关键在于解郁。自拟解郁消脂方治疗本病。其中香附辛香入肝，行气解郁，以治气郁；朱丹溪《心要》云：“凡郁皆在中焦，以苍术、川芎开提其气以升之。”故苍术、川芎开提其气，总解诸郁，苍术辛苦性温，燥湿运脾，以治湿郁；川芎辛温入肝胆，为血中气药，既可活血祛瘀治血郁，又可助香附行气解郁；三者为君药。柴胡、生白芍疏肝柔肝，当归养血活血，三者均入肝经为臣药；炒山楂消食化积，绞股蓝、垂盆草清热解毒除湿为佐药，甘草调和诸药。马师秉承王晖之病机理论学术经验，遵循“始终把握基本病机，动态掌握阶段病机，精细梳理兼夹病机，果断处理即时病机，设法挖掘潜伏病机”的原则[21]，针对该病指出临证注意事项：“六郁有偏颇，不可一方到底，仍需动态地辨证分析，灵活调药物”。通过随机对照研究，治疗组愈显率明显高于对照组（P<0.05），中西药联合治疗可以提高临床疗效。

治疗后平均综合CLDQ评分，对照组（5.34±0.17）分，与国外报道基本相近[11]；但治疗组（5.71±0.13）分，联合中药干预后，其评分明显提高（P<0.05），各维度评分均有所升高（P<0.05），体现中药在减轻患者临床症状、改善健康相关生活质量方面的优势。

综上，解郁消脂方聯合西药治疗NASH可明显提高临床疗效，减轻患者临床症状、改善生活质量。临床验证中药复方制剂合理使用，无肝毒性，更有护肝、降酶等功效。如何做到无毒，我师认为关键在于“严审病机、辨证论治”。我师及课题组成员认为中药作用的机理，可能抑制NASH的炎症发生、肝脏纤维化、胰岛素抵抗和肝脏脂质堆积等一系列病理变化，但需要进一步临床观察及研究。基于“六郁”理论，课题组成员拟进一步挖掘我师治疗NASH的临证经验及诊疗特色；同时在严格前瞻性临床试验设计的条件下，进一步研究中药复方制剂作用机制和靶点。

[参考文献]

[1] Blachier M，Leleu H，Peck-Radosavljevic M，et al.The burden of liver disease in Europe：a review of available epidemiological data[J].J Hepatol，2013，58（3）：593-608.

[2] Chalasani N，Younossi Z，Lavine JE，et al.The diagnosis and management of nonal-coholic fatty liver disease：practice guideline by the American association for the study of liver diseases，American College of Gastroenterology，and the American College of Gastroenterological Association[J]. Hepatology，2012，55：2005-2023.

[3] 王璐，董卫国，吕晓光，等.非酒精性脂肪性肝病患者的循证治疗[J].中国全科医学，2013，16（10）：3529-3532.

[4] Lee SS，Park SH.Radiologic evaluation of nonalcoholic fatty liver disease[J]. World J Gastroenterol，2014，20（23）：7392-7402.

[5] 中華医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[J].中华肝脏病杂志，2010，18（3）：163.

[6] 唐金模，梁惠卿，王宏国，等.皂术茵陈方治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床疗效及对游离脂肪酸和TNF-α的影响[J].中国中西医结合杂志，2016，36（5）：544-548.

[7] Younossi Z M，Guyatt G，Kiwi M，et al. Development of a disease specific questionnaire to measure health related quality of life in patients with chronic liver disease[J]. Gut，1999，45（2）：295-300.

[8] Schulz KH，Kroencke S，Ewer SH.The factorial structure of the Chronic Liver Disease Questionnaire（CLDQ）[J].Qual Life Res，2008，17（4）：575-584.

[9] 中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会.非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见[J].中国中西医结合杂志，2011，32（2）：155-188.

[10] La Brecque DR，Abbas Z，Anania F，et al.World Gastroenterology Organisation Global Guidelines：Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis[J]. J Clin Gastoenterol，2014，48（6）：467-473.

[11] Alt Y，Grimm A，Schlegel L，et al. The impact of liver cell injury on health related quality of life in patients with chronic liver disease[J]. PLoS One，2016，11（3）：e0151200.

[12] Ratziu V，Goodman Z，Sanyal A.Current efforts and trends in the treatment of NASH[J]. J Hepatol，2015， 62（1）：S65-S75.

[13] Ratziu V，Harrison SA，Francque S，et al. Elafibranor，an Agonist of the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-α and -δ，Induces Resolution of Nonalcoholic Steatohepatitis Without Fibrosis Worsening e[J]. Gastroenterology，2016，150（5）：1147-1159.

[14] Sanyal AJ，Chalasani N，Kowdley KV，et al. Pioglitazone，vitamin E，or placebo for nonalcoholic steatohepatitise[J]. N Engl J Med，2010，362（18）：1675-1685.

[15] Pai V，Paneerselvam A，Mukhopadhyay S，et al. A Multicenter，Prospective，Randomized，Double-blind Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Saroglitazar 2 and 4 mg Compared to Pioglitazone 45 mg in Diabetic Dyslipidemia（PRESS V）[J]. Journal of Diabetes Science & Technology，2014，8（1）：132-141.

[16] Neuschwander-Tetri BA，Loomba R，Sanyal AJ，et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for noncirrhotic，non-alcoholic steatohepatitis（FLINT）：A multicentre， randomised，placebo-controlled trial[J]. Lancet，2015，385（9972）：956-965.

[17] Nash Biotechs.NGM282（EB/OL）. Available from：URL：http：//www. nashbiotechs.com/ drugs_en/NGM282.php.

[18] Safadi R，Konikoff FM，Mahamid M，et al.The fatty acid-bile acid conjugate Aramchol reduces liver fat content in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].Clinical Gastroenterology and Hepatology，2014，12：2085-2091.

[19] Dongiovanni P，Petta S，Mannisto V，et al. Statin use and non-alcoholic steatohepatitis in at risk individuals[J]. Journal of Hepatology，2015，63（3）：705-712.

[20] 冷雪君，颜学兵.非酒精性脂肪性肝炎的药物治疗进展[J].世界华人消化杂志，2017，25（18）：1645-1654.

[21] 康年松，韩旭丰，陈笑腾，等.马伟明辨治功能性消化不良重叠肠易激综合征经验[J].浙江中医杂志，2014，49（7）：473-474.

（收稿日期：2018-03-21）