经导管主动脉瓣置换术发展过程中面临的问题

莫少门，陈 灿*

（1．广东医科大学，广东 湛江 524000；2．广东医科大学附属医院，广东 湛江 524000）

1 背 景

随着我国社会人口结构步入老龄化阶段，严重主动脉瓣狭窄（aortic valve stenosis，AS）的患者较前明显增多，75岁以上人群总发病率约占3%，而80岁以上发病则近占十分之一[1]。一旦患者出现症状而尚未接受治疗时2年内死亡率接近一半，随后3年又将有近三分之一的患者死亡。目前AS的治疗手段包括外科主动脉瓣置换手术（surgical aortic valve replacement，SAVR）和经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR），其中TAVR因其手术创伤小、风险较低、效果佳，正成为被越来越多AS患者所接受的一项重要治疗措施，而随着TAVR技术的深入发展，目前也遇到许多相应的问题。

2 TAVR是否适用于严重AS且外科手术低风险的患者

2018年由Waksman等[2]研究者主导的NOTION研究是一项多中心、观察性非随机研究，主要终点是30天的全因死亡率。该研究在11个中心招募了200名患有症状AS的低风险患者进行TAVR，并比较了TAVR组和使用STS数据库在相同机构接受外科手术治疗的719名患者的逆概率加权调整对照组的结果，在30天时TAVR组相对于SAVR组，永久起搏器植入率（5.0%vs4.5%），院内卒中率（0.0%vs0.6%），全因死亡率（0.0%vs1.7%），TAVR组术后房颤发生率（3.0%）和住院时间（2.0f1.1）d均较低。该研究提示对于有症状的严重AS且外科手术低风险患者TAVR治疗方案是安全的。另外由Daisuke Ueshima等[3]研究者选择包括9805（4956 TAVR和4849 SAVR）患者在内的17篇文章进行系统评价和荟萃分析的结果提示，在低危和中危患者中，TAVR和SAVR具有相似的短期和中期全因死亡率及相似的神经事件发生率，与SAVR相比，TAVR携带更高的血管并发症，起搏器植入和中度/重度瓣周漏，但心肌梗塞和急性肾损伤的风险更低。

EARLY-TAVR和EVOLVED试验正在评估患有无症状严重AS且低手术风险的患者的TAVR或SAVR时间，另外还有2项（PARTNER3和CoreValve EvolutR）对有症状严重AS且低手术风险的患者的TAVR或SAVR进行比较的随机对照试验[4]，这些试验的结果预计将于2019年初提供。在我们从这些试验获得这些结果之前，NOTION研究让我们早日了解对低风险患者TAVR早期安全性的预期，同时为我们提供了一些关于TAVR在低风险患者中安全性的保证。

3 TAVR术后的耐久性如何

随着TAVR技术逐步向低风险患者推广，在考虑预计有更长寿命的患者时，生物瓣膜耐久性问题愈来愈被重视，我们主要从瓣膜血栓形成、瓣膜自身耐久性两个方面评估。

TAVR存在瓣膜血栓形成的风险，血栓形成会大大减低TAVR的耐久性，TAVR后临床瓣膜或小叶血栓形成很少见，但未经治疗会导致出现相应症状和预后不良。相反，TAVR后的亚临床小叶血栓（SLT）更普遍并且无症状[5]，Yanagisawa等[6]研究人员发现血栓形成与男性、高体重指数、二叶主动脉瓣、大尺寸植入瓣膜、瓣中瓣技术、缺乏抗凝等有关。在RESOLVE+SAVORY登记研究中，接受抗凝药物治疗的患者发生亚临床小叶血栓形成的可能性显着低于抗血小板治疗或未接受治疗的患者（3.6%对14.7%；P[0.0001）[7]，目前，在植入术后的ACC/AHA瓣膜心脏病管理指南中提出了3个月口服抗凝治疗建议[8]，包括服用维生素K拮抗剂或直接口服抗凝剂，这些疗法可在约90天内有效解决亚临床瓣膜血栓形成[7]。正在进行的全球性研究GALILEO试验通过比较经导管主动脉瓣置换术基于利伐沙班的抗血栓策略与基于抗血小板的策略两组之间的效果差异以优化临床结果，该研究的结果将提供更多关于使用直接口服抗凝血剂预防瓣膜血栓形成的研究证据。鉴于现有证据，对症状性瓣膜血栓形成患者进行抗凝治疗1-3个月可能是合理的。另一方面，目前不建议对所有TAVR患者进行常规抗凝治疗，因为没有关于临床结果的确凿数据，并且在老年人群中其出血的风险可能很高，特别是对于具有多种合并症的患者。

生物瓣膜的主要限制是其有限的耐久性，这使患者暴露于主动脉瓣再次介入的风险，生物假体出现血流动力学功能障碍，即狭窄和或反流，可能由于非结构性瓣膜恶化（即瓣膜血栓形成，心内膜炎和瓣周漏）或结构性瓣膜退化（SVD）而发生。SVD的特征在于纤维钙化重塑，瓣叶增厚和硬化和或胶原纤维的破坏以及随后的小叶撕裂或穿孔。与SVD风险增加有关的患者相关危险因素包括年龄较小，糖尿病，代谢综合征，高血压，高胆固醇血症等，与SVD风险增加有关的生物假体相关因素包括假体尺寸小，假体-患者严重不匹配，生物瓣膜植入前没有抗钙化处理等。

Daubert等[9]研究人员试图通过使用PARTNER I试验的数据来评估球囊扩张型TAVR生物假体的中长期耐久性，研究人员将第一次植入人工瓣膜后时的超声心动图参数与5年后的相同参数进行了比较。86例存活5年的TAVR患者在随访期间均无新发的严重反流。瓣膜关闭不全和瓣周漏，平均梯度，每搏输出量和射血分数也随时间稳定，左心室质量指数有所下降。Douglas等[10]研究人员则将PARTNER1试验和持续随访登记（2795名患者）中包括的患者进行全面分析，发现TAVR和SAVR瓣膜具有优异的中期耐久性。综上研究结果，经导管瓣膜假体的中期耐久性是良好的。然而有报告指出，某些外科生物瓣膜长达5年内的表现相对正常，然后在5到10年之间出现加速退化，即短期和中期耐久性并不总是表明具有长期耐久性[11]，而且我们注意到TAVR手术过程固有的几个细节包括瓣膜过大、操作、输送、定位和部署均可能导致瓣膜小叶损伤，增加瓣叶机械应力，从而可能限制瓣膜假体的长期耐久性，而目前还没有关于经导管瓣膜假体任何强大的长期耐久性研究证据，在此之前，在手术风险低和预期寿命长的患者中选择具有良好的长期耐久性生物假体模型的SAVR似乎是更合理的选择。

4 什么情况下选择极简式TAVR术

极简式TAVR（minimalist approach for transcatheter aortic valve replacement MA-TAVR）诞生于传统TAVR的基础之上，可选择适用的患者在院前完成相关术前筛查，包括解剖学结构评估及临床评估等以促进术前计划（瓣膜尺寸和假体选择等），MA-TAVR在导管室中进行，以局麻为主，尽量不插导尿管[12]，无创血压监测为主，尽量采用外周静脉穿刺，采用经胸超声心动图监测瓣膜功能，通过股动脉入路实施TAVR，瓣膜植入前不常规进行球囊预扩张，术后患者应于导管室内停留10分钟以上观察血流动力学及有无心律异常等情况，然后转心脏病监护病房（CCU）监护，在没有出现严重并发症的情况下，患者可在12-24小时后从CCU转移到普通病房并开始动员。以上极简TAVR流程能够优化术前筛查，同时大大降低手术的侵袭性，缩短住院时间，有利于将患者迅速恢复到其基线功能水平并具有潜在的经济效益。

目前我们可以在保证患者治疗效果的基础上实现MATAVR，但至关重要的是必须认识到那些不适合MA-TAVR方法的潜在因素[13]（包括冠状动脉阻塞的风险很高、环形破裂的风险很高、病人躁动、瓣膜尺寸不明确、经胸部心脏超声的观察效果较差等情况），需要全身麻醉的情况（患者需要经食管心脏超声、认知或语言障碍、无法平躺或静止、慢性疼痛等）。精简和均质化的前期处理工作对患者和健康服务都有潜在的益处，MA-TAVR可能是大多数患者的正确途径，但重点始终是以患者为中心，且不会影响安全性。

5 其他亟待解决的问题

还有许多亟待解决的问题，包括特殊情况下的TAVR手术（二叶型主动脉瓣患者进行TAVR，PCI术后进行TAVR，合并房颤下进行TAVR等），及如何优化相关术后抗血小板、抗凝的方案。如何制定属于TAVR手术自身的风险评分，TAVR术后并发症问题，术后恢复指标及判断长期预后的指标问题。个体化治疗问题，未来将针对不同个体病变定制不同功能的瓣膜，同时使用软件系统用于术前模拟每个患者植入瓣膜的手术过程等。