APOE基因型在阿尔茨海默病多模态影像学中的研究进展

曹 慧，李月春

（1．内蒙古科技大学包头医学院，内蒙古 包头 014040；2．包头市中心医院，内蒙古 包头 014040）

阿尔茨海默病是目前痴呆的主要原因，由于该病起病隐匿，早期易被患者及家人忽略，从而贻误病情诊治，给家庭、社会带来沉重负担，因此，早发现、早诊治、早预防，是该病的主要预防手段，结合基因及影像学共同对疾病诊治及随访，也是目前研究的热点问题。

1 APOE基因型在阿尔茨海默病发病机制中的作用

目前已知阿尔茨海默病的主要病理学特征为β淀粉样蛋白聚集形成老年斑，细胞内Tau蛋白异常集聚形成神经元纤维缠绕和神经元死亡；其发病机制多种多样，包括年龄、性别、种族、环境等多种因素。APOE基因型与散发型阿尔茨海默病相关，编码位于19号染色体上的APOE基因，由于基因具有多态性，可分为APOEε2、APOEε3和APOEε4基因型，其中，最密切相关的是APOEε4基因型，也是最危险的基因，其可增加发病风险，降低发病年龄。而在阿尔茨海默病患者中，携带该等位基因人数超过一半，同时该基因的表达会增加发病的风险，使认知障碍提前出现7～9年。相反，APOEε2基因型，则具有保护作用。有学者研究，携带有 APOEε2者占14%，APOEε3者占78%，而APOEε4者为8%；Roses和Bertram等学者研究表明：携带有APOEε4基因型者较非携带者，最终发展为阿尔茨海默病风险增加2～3倍；而携带有APOEε4纯合基因型者，发展为阿尔茨海默病风险增加到12倍左右。因此，对于携带有APOEε4基因型的个体，对其进行随访，可提高疾病的诊出率，可在疾病的早期进行干预指导。

2 APOE基因型在多模态影像学中的应用

2.1 结构磁共振成像

磁共振成像是目前一种常用的检查方法，可便于观察患者脑结构，并具有重复性高等特点，易于被患者所接受并易在临床中推广应用，为疾病的诊疗，提供一定的客观依据。AD相关功能区结构与功能的损害，主要表现为减少内侧颞叶体积、低脑代谢率、弥漫性的全脑脑萎缩以及白质完整性的破坏。AD的病理学特征，遵循一种特殊的解剖轨迹，最早观察到变化的是内嗅皮层和海马，然后移动到颞叶和顶叶，而在疾病的后期最终影响到额叶；而携带有APOEε4基因型的AD患者，较非携带者，出现较大程度的双侧颞叶及海马的萎缩，伴有侧脑室和脑岛环状沟脑脊液扩张，而轻度认知功能障碍患者的CDR与MMSE的分数和颞叶的萎缩程度呈正相关，可预示疾病的发展程度，MCI者颞叶萎缩程度越大，越容易进展为AD；但在AD患者中，尚不明确其相关程度；灰质体积的减少，在携带有APOEε4基因者较非携带者，主要差异表现在海马与内嗅皮层，而灰质体积的减少，随着等位基因的增加，体现在颞叶的内侧和前部，在AD患者的脑区出现基因型与灰质体积减少相关性的联系，仅仅包括一些被描述为巨大的淀粉样斑块的沉积和萎缩。在结构磁共振中，可以采用检测颞叶、海马体积的变化以及脑萎缩的程度，对疾病的诊治，可提供一定的客观指标，对疾病的预后具有重要的意义。

2.2 弥散张量成像

与结构磁共振相比，弥散张量成像（DTI）在检测白质完整性的破坏方面，更具有敏感性，横断面研究中，DTI检测方法与年龄相关的认知下降有关，在认知方面，工作记忆的变化与DTI的变化密切相关，DTI对年龄相关的白质超微结构变化敏感，即使在短时间内，也可以用于监测与年龄相关的认知改变与白质变化的关系。在DTI研究中，常使用部分各项异性（FA）与平均扩散率（MD）俩个指标来描述白质完整性。一个短期的随访研究中，AD患者在穹隆和前扣带回有较低的部分各项异性分数（FA），而这些FA值与认知得分成正相关，在临床表现及认知障碍出现之前，APOEε4调节白质的完整性[1]，在APOEε4携带者中，白质完整性的变化，伴随着认知功能的下降。

2.3 静息态磁共振

静息态磁共振检查方法，多用于观察脑网络内部结构变化，有多种分析方法，采用最多的方法是默认结构网络（default-mode network，DMN）法和凸显网络（salience network，SN）分析方法，使用不同频段的波幅检测，在AD患者中，携带有APOEε4基因者较非携带者出现DMN功能连接的下降，而SN功能连接则增加，这种功能连接的差异，表现在不同振幅当中。同时，可以使用DMN和SN的异常来区分AD患者和认知早期的健康人[2]。SN广泛的增加功能连接的区域为左前扣带皮层和右腹前扣带皮层，这种功能连接的改变趋向，与携带有APOEε4基因的早期AD患者具有一致性[3]。采用这种分析方法，主要在临床方面研究关于轻度认知功能障碍（mild cognitive impaiement，MCI）和阿尔茨海默病（AD）；受到广泛关注的是，与解剖密切相关的在默认结构网络的不同和病理改变的差异。由于AD患者，早期的病理改变，可优先在静息态磁共振中被发现，Bucknerl等学者提出了，默认模式网络代谢，可能与疾病的进程及记忆下降有关。Filipini等学者提出，即使在20～35岁的年轻人，携带有APOEε4基因型者，在后皮质扣带回、前额叶内侧、颞叶内侧以及海马中，静息态功能连接早有改变。携带有APOEε4基因型者，在临床症状出现之前，即可在静息态功能连接中出现异常，并且与疾病的严重程度密切相关[4]。因此在疾病的早期，便可在静息态中出现异常，可以为早期诊断疾病，提供重要的客观辅助检查结果，并且进一步结合认知量表，即可对早期危险人群，进行干预指导。

2.4 PET

使用正电子发射断层扫描（PET）可以用来观察脑部能量的代谢变化。使用18-氟脱氧葡萄糖的正电子发射断层扫描（FDG-PET）的分子神经成像标志物主要反映来自神经元的葡萄糖代谢[5]。Mosconi等研究者在随访研究中提出，采用APOE基因型结合FDG-PET可提高MCI到AD的检出率，与非携带APOEε4基因型者比，携带者在下顶叶皮层表现为低的葡萄糖代谢率。在AD的经典区域内，即颞顶叶和后皮质扣带回，携带有APOEε4基因型者在额区为低的葡萄糖代谢率，例如前扣带回和下额叶皮质。Scarmeas等学者提出，APOE基因型在脑生理活动中起作用，即使在AD的临床症状出现之后。采用PET研究发现：脑代谢模式在携带有APOEε4者在左侧舌回中表现出较低的激活，在左侧楔前叶、海马旁回和中央前回的激活更高。在疾病的不同时期，可能出现不同脑区的代谢改变，因此使用PET检查手段，可观察疾病的不同时期，不同脑区的代谢变化。为临床诊疗提供一定的指向意义。

3 展 望

关于APOE基因型，在早期阿尔茨海默病中的应用，可以采用不同的检查手段，均对疾病的发现、治疗、预后提供客观的参考依据，将所有检查手段相结合，使得漏诊率降低，提高疾病的检出率，可在临床前期，提供相应的干预治疗，延缓疾病的进展，提高患者的生存质量。