万古霉素脑室内注射治疗成人中枢神经系统感染的研究进展

卢翠翠 邹东娜 冷冰 张文

(山东大学附属省立医院药学部，济南 250021)

中枢神经系统(CNS)感染是最为严重的感染之一，致死致残率极高。中枢神经系统周围的屏障以及近年来多重耐药菌得出现使得CNS感染治疗越发困难[1-2]。万古霉素是一种三环糖肽类抗生素，主要对革兰阳性菌具有强大的杀菌作用，主要适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus,MRSA)、链球菌、肠球菌等所致的感染，如脑膜炎、败血症、感染性心内膜炎等。万古霉素是一种大的亲水性分子，静脉(IV)注射后不易透过血脑屏障，因而在脑脊液(CSF)中含量很低[3]。脑室内(IVT)万古霉素给药可避免血脑屏障的影响，直接作用于脑组织表面，迅速在CSF中达到较高的血药浓度，获得更可靠的杀菌效果。IVT万古霉素给药的主要适应症包括对IV抗生素效果不佳的脑膜炎、脑室炎、颅内装置感染和脑脓肿等[4]。目前关于IVT万古霉素给药的随机前瞻性对照研究很少，美国食品和药物管理局并没有批准使任何抗菌药物用于IVT给药，缺乏指导临床实践的具体数据。本文综述了成人万古霉素IVT给药的研究现状，整理了现有文献，并结合现有证据，旨为临床提供用药参考。

1 IVT万古霉素给药的适应症

1.1 脑膜炎

脑膜炎是指软脑膜的弥漫性炎症性改变，当IV给予万古霉素未能改善对万古霉素敏感的细菌感染的脑膜炎临床和实验室指标时，可考虑IVT给药。一般来说，IVT给药仅限于那些全身性抗菌药物未能治愈的重病患[5-7]。一名50岁的酗酒男子，患有金黄色葡萄球菌和类杆菌性脑膜炎，在IV万古霉素和头孢西丁失败后，改用IVT万古霉素10mg，q24h，2d后调整IVT万古霉素方案为2.6mg，q12h，共15d。CSF在IVT万古霉素第4天出现无菌状态，停药后第3天培养出金黄色葡萄球菌，之后患者死亡[8]。

一位37岁女性单核细胞增生李斯特菌脑膜炎复发，尽管IV注射亚胺培南和口服利福平治疗，效果依然很差。后采用万古霉素20mg/d IVT给药14d，随后调整方案为10mg/d，给药7d。CSF中万古霉素的平均浓度为81mg/L，远高于万古霉素对李斯特菌的最小抑菌浓度(MIC)。患者出院，至少6个月后仍无脑膜炎复发[9]。

同样，一名粪肠球菌脑膜炎的40岁男子，IV使用10d万古霉素、环丙沙星和甲硝唑，患者未见明显好转。随后采用IVT万古霉素10mg/q12h连续给药10d。IVT万古霉素给药后的第2天神经症状消失，之后患者的临床症状逐渐改善，APACHEII评分降至＜10分。该文献未报告CSF中万古霉素水平。患者康复后出院回家，随访12个月无任何明显不良反应或脑膜炎相关症状[10]。

在一项成人耐甲氧西林金黄色葡萄球菌脑膜炎86例多中心研究中，万古霉素IVT给药的患者有26名，给药剂量和给药时间是有差异的，大多数患者的剂量为10～20mg，每24～48h 1次，平均治疗时间为10d。该研究发现，适当的经验性治疗、药物联合治疗或脑室注射万古霉素对患者的生存率没有显著影响。一方面接受不同方案治疗的患者数量太少，无法得出可靠的结论。另一方面采用IVT注射万古霉素的患者均属于分流感染难以根除或不能接受手术移除相关装置的患者，患者病情均比较严重[11]。

美国感染病学会在《细菌性脑膜炎治疗指南》中推荐IVT万古霉素的日剂量为5～20mg。从以上IVT万古霉素应用于脑膜炎的数据异质性来看，我们可以推断低剂量和亚治疗水平可能是导致治疗失败的原因。因此，维持万古霉素浓度高于病原菌的MIC是十分重要的。

1.2 脑室炎与分流感染

现有的文献很少区分装置相关的脑室炎和其他原因引起的脑室炎，但两者抗生素应用的方案基本相同，因此将两者一起分析[12]。分流感染通常需要移除装置和进行抗菌药物治疗。有时为避免移除装置，对那些多重耐药菌，通常采用IVT抗生素治疗。

在一项50例脑室炎合并脑脊液分流或脑室外引流的病例报告中，46例纳入最后研究，4例失访。IVT万古霉素的治愈率为66%。所有病例均为万古霉素敏感菌，其中凝固酶阴性葡萄球菌40例，肠球菌3例，金黄色葡萄球菌2例，金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌混合感染2例，痤疮丙酸杆菌、不明棒状杆菌和血链球菌各1例。IVT万古霉素患者存在一定的联合给药(如IV或口服利福平)，而且这些患者万古霉素的使用剂量不尽相同，其中20mg/d的38例，15mg/d的1例，10mg/d的5例，5mg/d的6例。25例患者脑脊液万古霉素浓度为5～236mg/L(中位值为26.8mg/L)，7例患者在万古霉素IVT给药4h内测定的峰值浓度为26～280mg/L(中位值未报告)，尽管浓度较高，但无一例患者出现IVT万古霉素的急性不良反应。治疗失败主要发生在接受IVT万古霉素＜20mg/d且未移除分流管的患者[13]。

1例19岁免疫功能低下的肝移植受者发生表皮葡萄球菌菌血症、脑室炎和分流感染。该患者将分流管移除之后，采用IV万古霉素1g/q12h，持续给药13d，后调整方案为万古霉素持续IV输注4g/d，持续给药14d，CSF培养仍为阳性，CSF万古霉素谷浓度低于3.3mg/L。于第28天开始采用IVT万古霉素5mg/d，并联合IV万古霉素持续IV输注18d。在IVT万古霉素治疗的第4天，CSF培养阴性且CSF白细胞计数正常。尽管该患者继续使用环孢素和泼尼松治疗，该患者最终完全恢复[14]。该病例说明获得足够CSF万古霉素浓度的重要性，尤其是在免疫功能低下的患者中。尽管万古霉素间歇和持续IV输注，但依然治疗失败，显然IVT给药方案是根除表皮葡萄球菌的关键。

一名67岁脑室炎男性患者，脑室液中发现异质性万古霉素中介金葡菌(hVISA)，采用IVT万古霉联合IV利奈唑胺治疗成功。IVT万古霉素剂量在5～30mg/d之间调整，以保持随机CSF万古霉素浓度在25～50mg/L之间，因此万古霉素浓度在整个治疗期间超过了hVISA的MIC(4mg/L)。在IVT万古霉素的第21d，CSF培养阴性和CSF白细胞计数等指标恢复正常，且随访一年未发生脑室炎[15]。

一名44岁妇女，右乳房浸润性导管癌HER-2/Neu+评分为+3。患者一般状态差，心动过速，低血压、吸入性肺炎、颅内眼升高并进行了机械通气。患者最初治疗方案为IV美罗培南2g/q8h。磁共振成像显示轻度脑积水且右半球有一个大的增强空洞病变。住院第4天，进行了开颅术进行脑室引流。术中取硬膜外和腔内拭子，拭子和CSF培养表明粪肠球菌生长旺盛。除美罗培南外，患者开始给予治疗剂量的IV万古霉素。随后患者改为IV氨苄青霉素和庆大霉素，以获得更好的肠球菌覆盖率。然而，在接下来的十几天所有的CSF培养仍为阳性。患者脑室大小正常，脑脊液引流经常低于50mL/d。给予IVT万古霉素10mg，q3d，共3次。实验室无法监测CSF中万古霉素的浓度，因此密切监测患者细菌学结果和临床反应。IVT给药后患者的临床状态逐渐改善，CSF培养持续阴性，患者出院并开始乳腺癌的进一步治疗，随访6个月没有颅内感染相关症状[16]。

其他几个病例报告证明IVT万古霉素能够有效治疗装置相关的CNS感染[17-20]。在一份10例，伴有革兰阳性菌的分流相关性脑室炎患者的报告中，IVT万古霉素20mg/d的治疗成功率为80%。8例患者同时口服利福平、甲氧苄啶等抗生素。在两例治疗失败的病例中，一例在治疗开始时未将分流装置移除，另外一例是当IVT万古霉素在治疗第8天停止时，CSF培养呈阳性[17]。Swayne等[18]报道在15例由葡萄球菌或链球菌引起的分流相关的脑室炎患者中，其中7例为成人。这7例患者均采用IVT万古霉素20mg/d的治疗方案，在给药6～19d之后都获得了良好的治疗效果。

1.3 脑脓肿

脑脓肿是非常具有挑战性的临床问题，病死率很高[21]。一旦患者对IV抗生素和外科引流无效，IVT抗生素可能是安全、有效和可行的选择。

一名64岁的伴有II型糖尿病病史的男性，(血糖控制不佳，HbA1c=16)，表现为右臂无力、视觉障碍、表达性失语。脑部磁共振成像显示多灶性脑脓肿(右额叶、右枕叶和左顶叶)。患者入院当天开始给予IV万古霉素、头孢曲松、甲硝唑。第二天针刺右枕叶脓肿，培养出中间链球菌；由于生长不充分，无法获得抗生素敏感性的相关结果。尽管用全身广谱抗生素治疗了一个多月，患者却恶化到昏迷状态，需要进行气管插管，且CSF的革兰阳性球菌染色仍为阳性患者接受了进一步的右额和左壁脓肿的引流。后给予IVT万古霉素10～20mg/d，调整剂量使CSF万古霉素的谷浓度水平在20～25mg/L之间。一周后，在IV抗生素方案中加入利福平，将头孢曲松换为头孢噻肟。IVT治疗11d后CSF细菌培养阴性，且患者意识逐渐好转。患者接受IVT万古霉素共30d。患者出院时可遵循简单的命令，虽然仍有表达性失语症，但他的讲话等正在逐步改善[22]。

一位48岁的男性，有穿透性脑损伤病史，诊断为细菌性脑膜炎和脑脓肿。血和CSF培养均为阴性，开始使用IV万古霉素和美罗培南进行经验性治疗。尽管初步改善，但在脑室内脓肿破裂和脑积水后，患者病情迅速恶化到昏迷状态。随后进行紧急脑室造瘘术清除脓肿，脓液细菌培养阴性。为了治疗脑积水，每天排出150～200mL的CSF。术后在IV抗生素治疗方案中加入IVT万古霉素20mg/d。原发性脓肿迅速缩小，但在第四脑室出现室管炎。原发性脓肿CSF播散引起的新病灶难以治疗，IVT万古霉素剂量增加到30mg/d，连续应用30d，后患者病情逐步缓解[23]。生理情况下，CSF从侧脑室排出，并向下流到第四脑室；然而由于CSF从引流管排出，CSF可能没有充分到达第四脑室[24-25]。该患者暴发性室管炎发生的可能原因就是CSF引流从而失去了从侧脑室到第四脑室的生理性CSF流动，并且第四脑室中停滞的CSF与万古霉素水平不足促进了致病菌的快速生长。

2 IVT万古霉素的不良反应

目前尚未报告IVT万古霉素的严重毒性，其对脑膜的直接刺激包括神经损伤、耳毒性和共济失调等[2]。一位IV万古霉素出现过红人综合征的患者在使用IVT万古霉素时没有发生副作用[26]。理论上，将万古霉素直接滴注到所需的作用部位可能降低了与IV万古霉素相关的全身毒性风险。

IVT万古霉素的研究中，只有两项报告了可能的潜在不良反应。一项研究报告CSF万古霉素浓度为80.6mg/L后，CSF白细胞计数明显升高。但与白细胞增多相关的临床不良反应未见相关报道。该患者CSF白细胞计数在前几天多次波动，且白细胞计数与CSF万古霉素水平无明显相关性[27]。另一例患者在使用Ommaya储液囊过程中，万古霉素(浓度为25μg/mL)滴注15min内开始出现搏动性头痛，持续时间约为18h。该文献未报告万古霉素溶液的化学性质，且患者没有再次使用IVT万古霉素[28]。

IVT万古霉素不良反应的局限性包括：大多数研究的随访时间较短，许多患者的意识水平和疾病状态较低，这可能混淆了潜在的不良反应和对不良事件是否继发于药物或疾病的评估[2,29]。目前尚未完成以不良反应为特征的IVT万古霉素试验。IVT万古霉素在适当使用时似乎是安全的，但仍建议仔细监测患者的神经损伤、耳毒性、共济失调、癫痫发作和头痛等。

3 IVT万古霉素的治疗药物监测(TDM)

在之前得的TDM研究中发现尽管IVT万古霉素给药剂量相似，但CSF浓度存在很大差异[2,24-25,29]。这种不一致和巨大的变异性可能与患者和疾病状态的异质性有关。一般而言，建议维持谷浓度高于致病菌MIC的10～20倍。IVT万古霉素在脑脊液中的分布时相持续时间尚不清楚，因为尚未见给药后进行药物分析的密集脑脊液采样相关报告。因此，药物峰值浓度的最佳时间尚不清楚，它们是否与万古霉素在CSF中的疗效或副作用有关尚待进一步研究。

CSF万古霉素浓度的TDM是否必要或有效目前尚有争议。广泛患者间和患者内变异性(同一个患者的不同疾病状态、感染不同时期等导致的差异)可能需要进行万古霉素的血药浓度监测，建议在每次IVT万古霉素给药前抽取和分析脑脊液样品[2,25,30]。由于万古霉素在每日重复给药后可能蓄积，建议那些疗程较长的患者，在一定的时间间隔内进行常规的TDM峰浓度和谷浓度的监测[30-31]。相反，有很多研究尽管未测量CSF万古霉素浓度，但已获得成功治疗[16,32]。现有证据表明，在IVT万古霉素5～20mg/d的常用剂量范围内，给药剂量与疗效之间的相关性很弱，且给药剂量与毒副作用之间不存在相关性[2]。根据现有病例报告分析，IVT万古霉素5～20mg/d可保证足够的高于MIC的药物浓度，因此测量谷浓度似乎不是那么必要。此外，万古霉素的药理学反应可以通过监测患者的CSF细胞计数和实验室参数、CSF培养物和患者的临床反应来评估。

CSF生理学在感染过程中会不断变化，尤其是在放置和移除装置的过程中；因此，万古霉素在治疗期间可能永远达不到稳态[22-23]。在剂量超出5～20mg/d的通常范围、CSF培养物在治疗的第3～5天未清除、CNS感染的体征和症状未消除、怀疑毒副作用、治疗持续时间预期或疾病状态发生显著变化的情况下，建议进行TDM[33-35]。

4 IVT万古霉素给药方案

将万古霉素直接给药到脑室需要考虑制剂因素，以防止对脑组织的刺激或创伤。必须注意溶液体积、滴注速率、防腐剂的存在以及药物的pH和渗透压[1-2]。

在已报道的用于IVT万古霉素给药的研究中，用生理盐水或注射用无菌水稀释万古霉素。万古霉素10mg稀释于1mL生理盐水中，pH约2.5～5，渗透压浓度约291mOsm/kg[1]。Hirsch等[27]建议使用与患者自身CSF混合的少量万古霉素。Bayston等[13]将配置好的万古霉素溶液通过细菌过滤器，然后将液体注入分流储液囊或脑室外引流管的注入口并在远端夹紧。Arroyo等[8]通过输液泵在右侧脑室引流管中缓慢输入2mg/mL万古霉素5mL，然后用1mL生理盐水冲洗系统。

总之，目前的经验表明IVT万古霉素可使用无菌、不含防腐剂的生理盐水或注射用水稀释至1～10mL。其它给药方案取决于从医护的偏好，包括滴注的时间，是否应取出少量患者的CSF以与万古霉素制剂混合稀释，是否需要用生理盐水冲洗，以及给药后是否需要临时夹紧等，以上这些IVT万古霉素给药方案与不良反应均不相关，目前尚无最合适的给药建议。

文献报导万古霉素在脑脊液中的表观分布容积(Vd)与脑脊液体积有关。在脑积水和颅内出血等情况下，Vd预计会增加，而当有装置排出多余的脑脊液时，Vd会降低[36-37]。万古霉素在脑脊液中的清除依赖于脑脊液的生理转换率、脑脊液的流量以及万古霉素向组织和毛细血管的扩散[38]。即使万古霉素是一种大的亲水性分子，扩散到毛细管中的程度最小，其清除速度也至少与CSF周转率一样快。因此，CSF的生理变化将改变万古霉素的清除。在疾病状态、脓肿、炎症或梗阻性脑积水的情况下，CSF循环可能受阻，万古霉素清除减少[23,39]。相反，当放置引流管以去除过量CSF时，万古霉素的清除率可能增加[40]。由于许多因素以不可预测的方式影响CSF，因此IVT万古霉素的给药可能需要考虑到不同患者CNS的病理生理学特点。

有文献推荐在成人中，IVT万古霉素剂量为5mg(裂隙脑室)、10mg(正常大小脑室)和15～20mg(脑室扩大)。给药频率基于CSF引流的体积，CSF引流大于100mL/d时每天1次给药，引流为50～100mL/d时每隔一天给药，引流小于50mL/d时每隔3d给药[40]。

虽然文献中报告的剂量范围差异较大，但本研究建议使用5～20mg/d的经验剂量，最常用的是经验给药频率是q24h。若患者存在免疫缺陷状态、反复感染、暴发性室管炎和脑脊液培养持续阳性的情况，也可能需要较高的剂量。一般而言，治疗持续时间在大约7～21d，而且病例之间的差异很大。应根据临床反应、脑脊液实验室参数的和细菌培养的结果进行个体化治疗。在持续阳性CSF培养、脑脓肿等情况下，可能需要更长的治疗时间，而在免疫功能低下的患者中，通过移除感染装置进行源控制似乎对治疗成功至关重要。

5 结论

根据现有证据，对IV抗生素反应较差的多重耐药菌引起的CNS感染，可选用IVT万古霉素。IVT万古霉素5～20mg/d是一种安全有效的经验性剂量，根据以往的经验，一般治疗持续时间在大约7～21d，通常在临床和实验室指标正常后继续给药3～4d。每天进行CSF万古霉素的TDM似乎是不必要的，但在特殊情况下可考虑TDM以排除亚治疗水平或过高浓度引起的毒性。每个患者的治疗最佳方案不尽相同，IVT万古霉素需要考虑到不同患者CNS的病理生理学特点并根据具体情况进行临床判断。