泛耐药肺炎克雷伯菌混合感染病例的抗感染策略分析

白靖 刘紫琪 田园 刘明峰 周霞瑾 刘江,*

(1 河北医科大学第四医院药学部，石家庄 050011；2 河北医科大学，石家庄 050017)

CHINET细菌耐药性监测数据显示[1]，肠杆菌科细菌中出现碳青霉烯类耐药株，其中以肺炎克雷伯菌最多，为重症监护病房(ICU)最常见的多重耐药菌之一。随着碳青霉烯类抗菌药物在临床使用量的增加，肺炎克雷伯菌对其耐药率呈上升趋势，而耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌往往对头孢类、喹诺酮类等其他常用抗菌药物耐药[2]，临床面临选择抗感染方案困难和感染易反复、难以控制的局面，因其所致感染的病死率高，美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)细菌耐药威胁报告中将其列为最高级别“紧急威胁”[3]。本文以泛耐药肺炎克雷伯菌肺部感染、血流感染病例的临床用药过程为例，分析探讨泛耐药肺炎克雷伯菌感染的治疗，旨在提高对多重耐药肺炎克雷伯菌感染的重症患者的治疗水平，供临床遇到此类难治性感染病例时参考。

1 病例资料

1.1 基本信息

患者，男，67岁，因“间断发热3个月，加重伴呼吸困难半月”入院。患者于3个月前无明显诱因出现右侧肢体活动不利、言语不利、吞咽困难，伴有进食呛咳，当时就诊于外院，诊断为左侧脑梗死，治疗期间出现发热，最高达41℃，同时可间断咳出黄浓痰，考虑存在肺部感染，分别予以莫西沙星、哌拉西林钠/三唑巴坦钠及亚胺培南/西司他丁钠抗感染治疗约1个月，肺部感染明显好转，遂转入康复科进行康复治疗，约1个月前患者再次出现发热，伴咳黄色黏痰，治疗2周无好转，病情逐渐加重，于半月前因呼吸困难转入重症医学科治疗，予以气管插管、呼吸机辅助呼吸、抗感染、营养支持、减停免疫抑制剂等综合处理，痰培养结果为鲍曼不动杆菌，予以舒巴坦钠联合替加环素抗感染治疗，后病情改善不明显，近3日出现尿量较前减少，脱机困难，为进一步治疗转入我院。患者既往慢性肾衰病史5年，行透析治疗(2次/周)，于2年4个月前行肾移植手术，平时使用抗排异药物；既往糖尿病病史2年余，平时口服盐酸二甲双胍、瑞格列奈药物治疗，血糖控制可。

外院查血常规示：白细胞(WBC)12.46×109/L，中性粒细胞百分比(NE%)89.15%，血红蛋白(HGB)97.5g/L，血小板计数(PLT)212×109/L；降钙素原(PCT)5.64ng/mL，C-反应蛋白(CRP)188mg/L；血生化：肌酐(Cr)95.4µmol/L，尿素氮19.4mol/L。外院痰培养提示泛耐药鲍曼不动杆菌，对碳青霉烯等临床常用抗菌药物均耐药；胸片报告：左肺炎症，左侧胸腔积液。入ICU诊断为“重症肺炎、呼吸衰竭、脑梗死后遗症、2型糖尿病、肾移植术后”。

1.2 主要用药过程

入院后，根据病史和外院的相关检查，考虑：①患者住院时间长达3个月，感染明确，为肺部感染；②外院痰培养为泛耐药鲍曼不动杆菌，对目前临床常用抗菌药物均耐药，外院给予舒巴坦钠联合替加环素治疗后病情改善不明显。因此，留取患者的痰、血培养后，综合患者的重症感染情况及肌酐清除率，给予静脉滴注头孢哌酮钠/舒巴坦钠3g q8h+替加环素50mg q12h+美罗培南1g q8h抗感染治疗。住院第3天，患者24h尿量100mL，Cr增至196µmol/L，行连续性静脉-静脉血液透析滤过(continuous venovenous hemodiafiltration,CVVHDF)治疗，同时痰、血培养回报：泛耐药肺炎克雷伯菌，对美罗培南、亚胺培南均耐药。患者肺部感染明确，并继发血流感染，目前病原体明确，考虑泛耐药肺炎克雷伯菌的难治性，临床药师建议停用头孢哌酮钠/舒巴坦钠，继续应用替加环素50mg q12h，美罗培南加大剂量为2g q8h，延长输注时间为4h。抗感染治疗前3d，患者仍每日发热，但体温高峰呈下降趋势(39～38.2℃)，监测血白细胞、中性粒细胞百分比及PCT均较前下降。用药第5天，患者体温下降至正常，并未再出现发热，复查血常规示：WBC 4.28×109/L，NE% 75.48%，HGB 109g/L，PLT 178×109/L，PCT 0.44ng/mL；复查胸片可见肺炎情况较前明显好转。患者一般情况明显改善，继续此方案治疗，第17天患者停CVVHDF治疗，行间断透析治疗，美罗培南减量至1g q8h继续联合替加环素50mg q12h治疗，期间复查两次血、痰培养结果为阴性，启用免疫抑制剂治疗方案，第22天转出ICU继续康复治疗，转出后一周随访患者体温仍正常。

2 分析与讨论

随着碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌检出率的日益上升，其抗感染治疗已成为当前临床面临的难题。2016年CHINET细菌耐药性监测结果显示，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率均大于15%[4]。由于碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌往往对头孢类、喹诺酮类等其他常用抗菌药物耐药，仅对潜在的抗菌药物替加环素和多黏菌素敏感，而多黏菌素在我国大陆批准上市时间尚短，价格昂贵且临床用药经验不足，临床用药选择困难。患者外院曾检出泛耐药鲍曼不动杆菌，根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》和多项研究结果，采用两药甚至三药联合方案治疗泛耐药鲍曼不动杆菌优于单药治疗的效果[5-6]，考虑患者长达3个月的住院病史，应用以替加环素为基础的联合治疗策略，但外院治疗史表明患者应用替加环素联合头孢哌酮钠/舒巴坦钠方案病情改善不明显，遂初始方案决定在替加环素(50mg q12h)联合头孢哌酮钠/舒巴坦钠(3g q8h)基础上，加用美罗培南(1g q8h)。

治疗前3d患者虽每日有发热，但体温高峰呈下降趋势，证明此方案有一定治疗效果。入院第3天，患者血、痰培养均提示为泛耐药肺炎克雷伯菌，药敏结果显示对亚胺培南、美罗培南的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)≥16mg/L。查阅文献资料提示[7]：在联合用药方案中包含碳青霉烯组的临床疗效优于未包含组，因此可以继续应用此方案；对于碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌治疗方案中，即使MIC值达到16mg/L，美罗培南的联合方案组病死率更低，甚至推荐MIC值达到32mg/L时继续应用美罗培南联合方案，且推荐美罗培南加大剂量为2g q8h，延长输注时间为4h[8]。《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识》[9]推荐：碳青霉烯类抗菌药物用于治疗碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(CRE)感染时应加大剂量(如美罗培南2g q8h)给药。因美罗培南为水溶性小分子物质，静脉注射后约70%以药物原型从肾脏排出，患者虽有慢性肾衰病史，但目前行CVVHDF治疗，通过弥散和对流方式清除溶质，对美罗培南的清除远高于普通透析的单一弥散，亦为行持续肾替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)时美罗培南给药剂量的考虑因素[10-13]，但应密切监测肾功能的变化情况，同时考虑舒巴坦钠对肾功能的影响，停用头孢哌酮钠/舒巴坦钠，临床药师监测患者肾功能指标及尿量无恶化趋势，未发生不良反应。目前多项临床研究表明，碳青霉烯类抗菌药物的游离药物浓度超过MIC的时间占给药间隔的百分比(%T＞MIC)达到40%，就可有较佳的杀菌作用，美罗培南2g q8h延长输注4h获得的%T＞MIC值可达到75%(MIC值=16mg/L时)[14]。总结前期临床抗感染工作发现，对于多重耐药菌的感染，碳青霉烯延长输注时间可收到较满意的治疗效果。说明书中美罗培南配制溶液在24℃条件下6h内稳定，延长输注4h给药方案可行。因替加环素主要经胆道/粪便排泄消除，行CRRT时可不调整剂量。优化治疗方案(美罗培南加大剂量2g q8h，延长输注4h)2d后，患者体温降至正常，未再发热。值得注意的是，碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌血流感染，抗感染疗程至少2周以上，一旦停药过早有可能感染复发，治疗会更加困难。本患者在ICU抗感染治疗21d，期间复查两次血、痰培养结果为阴性，转科后一周随访体温仍正常。

3 小结

患者抗感染控制满意，总结分析其原因，可能是碳青霉烯虽然药敏显示耐药，但参考其MIC值仍能用于耐药肺炎克雷伯菌的治疗；亚胺培南和美罗培南虽同为碳青霉烯类药物，但两药的耐药机制和杀菌效果略有差别，因此有研究推荐美罗培南或厄他培南用于治疗碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌有效且病死率较低[8]；在治疗过程中，优化抗菌药物非常重要，提高美罗培南的剂量和延长输注时间，可提高其%T＞MIC，在临床工作中确实收到较好的治疗效果；临床药师在优化抗菌药物的方案中应起到积极的作用，值得注意的是，临床药师在治疗过程中须做好用药安全监护，尤其是肾功能的监护；临床应做到足剂量、足疗程给药，否则感染一旦复发，更加难以控制。