广泛期小细胞肺癌放射治疗进展*

陈思颖 孙基峰 赵路军 王平 刘宁波

广泛期小细胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）占小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的2/3，恶性程度高，易复发转移［1］。在近30年里ES-SCLC 的全身治疗标准保持不变，仍以基于铂类的化疗为主，中位生存期为9～12个月，5年生存率仅为1%～2%［2］。胸部放疗能够改善SCLC 患者局部控制率和提高远期生存。近年来，放疗在ESSCLC 中只取得了部分进展，主要包括脑预防照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）和胸部放疗（thoracic radiotherapy，TRT）。SCLC 与吸烟密切相关，而烟草中的致癌物质可导致SCLC 患者肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）高［3］，该发现为SCLC疗法提供了新的契机。本文将结合最新文献就放疗和免疫以及其他治疗在ES-SCLC中的作用及临床研究进展进行阐述。

1 ES-SCLC的脑预防照射

局限期SCLC患者可从PCI中获益已有定论，ESSCLC 患者脑转移发生率高达80%，但PCI 对ESSCLC 的作用仍存争议。研究报道，在Meta 分析中PCI 提高了化疗后达到完全缓解（complete response，CR）的SCLC 患者的生存率并降低了脑转移的发生率［4-5］。在Ⅲ期随机对照EORTC 试验［6］中，经一线治疗后有效的ES-SCLC 患者接受PCI 使1年脑转移率从40%降至15%，且生存时间显著延长，由5.4个月提高至6.7个月。上述三项研究结果使PCI常规应用于化疗有效的ES-SCLC患者被广泛认可。然而Slotman等［7］研究由于在PCI 前只有小部分的患者进行了脑部影像学检查，这会导致无症状脑转移的患者进入研究，使结果有利于PCI 组；因含铂类化疗方案比其他方案更好，该研究未说明两组患者接受含铂类化疗的比例同时也未统计化疗后达CR的比例，所以这部分患者更可能从PCI 中获益；此外，剂量（20～30）Gy 以及分割次数（5～12）f 的不统一，使得放射生物等效剂量相差很大，从而导致患者疗效的差异。

2014年日本的一项Ⅲ期随机对照研究，共入组224 例患者，入组前均接受脑核磁（MRI）检查证实无脑转移。结果发现ES-SCLC 患者行PCI（25 Gy/10 f）尽管能降低脑转移的发生率但未能提高1年总生存期（overall survival，OS）［8］。然而该研究为多中心研究，每个中心入组速度及患者情况不同会导致结果出现偏差；后期随访缺少神经认知功能评估，不能很好地解释PCI 降低了脑转移率但未得到生存获益的原因；研究只在日本进行，种族差异是否影响结果不确定；观察组58%患者随后接受了延迟放疗。

有研究回顾性分析［9］发现排除脑转移且对化疗有效的ES-SCLC 患者接受PCI 有生存获益并降低了脑转移风险。但由于回顾性研究本身存在不足，故该结论需谨慎看待。2018年JAMA Oncology 观点则认为对于ES-SCLC，目前积极行MRI监测是可行的，1年之内推荐每3 个月行MRI 检查［10］。目前在中国，对化疗有效的ES-SCLC患者，PCI仍作为ⅡA类证据被CSCO肺癌指南所推荐。

全脑PCI 的首选剂量为25 Gy/10 f，每天1 次（2.5 Gy/f）。来自4 项Ⅱ、Ⅲ期试验的回顾性分析显示25 Gy/10 f 组的患者较30Gy/15f 组更能获得生存获益［11］。另一项研究也显示与较低剂量（25 Gy）相比，较高剂量（例如，36 Gy）增加了死亡率和毒性反应［12］。PCI不应与全身治疗同步给予，总放疗剂量应避免过高（＞30 Gy），否则会增加发生神经毒性的风险［7］。疲乏、头痛和恶心呕吐是PCI 或全脑放疗（WBRT）最常见的急性毒性反应，长期毒性主要是严重记忆及认知减退。

近年来，研究发现服用美金刚肽或行海马区保护均能够减少认知减退和保护认知功能［7，13］。

2 ES-SCLC的胸部放疗

ES-SCLC 的标准治疗仍为化疗，联合化疗在60%～70%患者中产生客观反应。对化疗有良好反应且身体状况良好的患者应考虑行TRT或PCI，这可能会提高患者的生存率。然而在过去的二十年里，胸部放疗在ES-SCLC中的价值并未得到证实。1999年南斯拉夫［14］随机对照Ⅲ期临床研究将接受化疗后胸部病灶达到部分缓解（partial response，PR）或完全缓解（CR）的患者随机分为超分割放疗（50.4 Gy/36 f，每日2次，共18天完成整个放疗）同步化疗组和单纯化疗组。结果发现两组患者的5年生存率差异有统计学意义，中位生存时间由不加胸部照射的11 个月提高到17 个月，建议ES-SCLC 给予胸部放疗。但此次研究结果并没有引起肿瘤学界的重视。之后十余年间仍间断有回顾性研究和小样本前瞻性研究探索TRT 在ES-SCLC 中的作用。2015年前瞻性Ⅲ期NTR1527试验［15］将化疗后疗效评价为PR或CR的患者随机分为TRT（30 Gy/10 f）+PCI 组和单纯PCI 组。结果显示TRT使胸内复发率较对照组下降近50%，虽然TRT 的应用未提高1年OS，但随访至2年时，TRT组生存情况显著优于对照组。再次证实了TRT 在ES-SCLC中的作用，作者建议胸部放疗应该成为ESSCLC患者化疗有效后的常规应用。

因考虑到30 Gy/10 f 是姑息性胸部放疗剂量，有专家根据南斯拉夫2015年另一项结果，提出可能有一部分患者会从更高剂量的胸部放疗中获益［16］。2017年随机化Ⅱ期RTOG0937 研究［17］针对此问题展开了探索，将具有1～4 个颅外转移且化疗后有效的ES-SCLC 患者随机分为胸部及转移灶放疗（cRT）+PCI组和单纯PCI组，cRT给予45Gy/15f或30～40 Gy/10 f，PCI 给予25 Gy/10 f。最终发现cRT+PCI 组控制了疾病的进展但未改善1年OS。一项基于国家癌症数据库（NCDB）的分析发现未发生脑转移的ESSCLC患者在接受多药化疗后再接受PCI或TRT均能改善OS［18］。目前，化疗后有效的患者接受胸部放疗已经成为ES-SCLC的标准治疗方案。

虽然胸部放疗的价值已经得到了认可，然而关于胸部照射的时机、最佳照射剂量和分割模式、能否与化疗同步应用等新问题尚待解答。

关于放疗时机，目前研究提示应在一线化疗后。南斯拉夫研究发现3周期化疗后接受放疗好于5周期化疗后；NTR1527 与RTOG0937 均为4～6 周期一线化疗后接受放疗；朱慧等［19］发现4周期化疗后接受放疗是良好预后的独立因素，栾祖鹏等［20］研究也证实了这一点；Luo 等［21］则发现早放疗（≤3 周期化疗后接受放疗）和晚放疗（≥4 周期）预后并没有区别。然而本研究为回顾性，该结果仍有待更多前瞻性研究确定。与罗婧等另一项回顾性分析发现同步放疗较序贯放疗更能使ES-SCLC患者生存获益［22］。由于回顾性研究的局限性，该结果还有待前瞻性研究确定。

关于最佳照射剂量，在2018年ASTRO 会议上，利用NCDB 数据库确定ES-SCLC 患者最佳放疗剂量的分析，发现已经接受化疗和胸部放疗且无脑转移的患者，按处方剂量分层（胸部放疗剂量＞30 Gy）和EQD2 等效剂量分层（EQD2＞36 Gy）给予放疗剂量能改善患者的OS［23］。关于放疗剂量分割，一项研究发现，纳入110 例ES-SCLC 患者接受单次剂量3 Gy 的大分割放疗与单次2 Gy的常规分割放疗疗效无显著性差异，不良反应相似且大分割放疗疗程时间较常规分割放疗由37～42 天显著缩短到10～15 天，极大地方便了患者的治疗［24］。

有关ES-SCLC胸部放疗的靶区勾画目前也无定论。为了减少正常组织急性和长期毒副作用，提高患者长期生存，目前的常规做法是：若患者化疗后CR，肿瘤靶区（gross Target volume，GTV）为治疗前阳性淋巴结引流区；化疗后PR，则GTV为化疗后的瘤灶及化疗前的阳性淋巴结引流区。临床靶区（clinical target volume，CTV）一般外放5～10 mm，计划靶区（planning target volume，PTV）一般在CTV基础上外放5～10 mm［17］。若患者预后相对较好，可以适当调整靶区范围。

3 ES-SCLC的转移部位放疗

ES-SCLC 包括局限于胸腔的局部晚期和远处转移，其中远处转移是ES-SCLC 患者一个致命的危险因素，常易发生于脑、骨、肝脏等部位。基于SEER数据库的一项分析显示，远处转移较胸内转移的患者中位生存期更短，仅5个月，2年OS仅3%［25］。欧洲的CREST研究［26］显示具有0～2个转移病灶的患者之间生存率无显著性差异，且明显好于具有3个或以上转移瘤的患者。肝转移患者接受TRT 与否，生存无差异且预后最差；骨转移患者接受TRT 无明显生存获益但能延长无进展生存期。研究发现［27］ES-SCLC 患者转移一旦累及肝脏，单器官受累和多器官受累生存无明显差异。当单器官转移累及肝脏时预后最差，多器官转移伴肝以及骨转移时预后最差，而有无脑转移对预后影响不大［27］。ES-SCLC 寡转移接受放化疗较单纯化疗能明显改善患者的2年生存率，对于多发转移也得到相似结论［28］。国外一项回顾性研究也提示脑转移的患者并不影响ES-SCLC生存期［29］。

已有脑转移的患者应接受WBRT而非单纯立体定向放疗/立体定向外科（SRT/SRS），因为ES-SCLC患者易发生多发性脑转移病灶。WBRT的推荐剂量为30 Gy/10 f，每天1次［30］。2018年王平教授一项纳入82例局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者接受PCI后颅内复发的分析发现复发后再次接受WBRT对生存有利［31］。同年在WCLC会议上，来自上海市胸科医院的赵亮教授发表有关ES-SCLC患者接受PCI后颅内复发再次接受WBRT或SRT/SRS的研究得出了相似的结论。

4 结语

SCLC 是一种恶性程度高，易复发转移的肿瘤。一线治疗仍以化疗为主，放疗在其治疗中占有重要地位。ES-SCLC 患者应接受4～6 周期化疗，若达到CR 或PR应接受胸部放疗30 Gy/10 f 或45 Gy/15 f，无远处转移预后好可选择60 Gy/30 f。靶区应包括瘤灶和阳性淋巴结引流区。尽管PCI 没有改善ES-SCLC患者的生存，但能降低脑转移率，对于无脑转移、无局部症状患者推荐PCI。分子免疫治疗的兴起，尤其是CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂以及具有临床治疗前景的靶向PARP 抑制剂等均为ES-SCLC 治疗注入了新的力量。