MGMT启动子甲基化对神经胶质瘤患者治疗及预后的临床意义

韩雪涛 周欢娣② 综述 薛晓英 审校

神经胶质瘤是成人最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，约占原发性脑肿瘤的80%以上［1］。其中恶性程度最高的胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）极易复发，其中位生存期不足2年［2］。WHO分类将胶质瘤分为Ⅰ～Ⅳ级，随着基因组学的发展，越来越多的分子标记物被发现与胶质瘤的诊断与治疗相关。2016年最新的WHO 中枢神经系统肿瘤分类已将异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突变、染色体1p/19q 共缺失等分子分型作为胶质瘤的重要分类依据，2018版的NCCN指南也推荐对胶质瘤患者进行基因检测，如TERT 基因突变、MGMT 启动子甲基化、ATRX基因突变、BRAF基因突变等，为个体化治疗提供依据。

O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）是一个关键的DNA 修复酶，可以逆转由烷化剂引起的DNA 损伤，从而导致对替莫唑胺（temozolomide，TMZ）和亚硝基脲类化疗药物的耐药性［3］。MGMT 蛋白的表达量与其启动子甲基化的水平相关，MGMT启动子甲基化后可使MGMT 蛋白的表达减少，从而提高患者对治疗的反应［4］。目前研究表明，MGMT甲基化与胶质瘤患者的预后及治疗决策有关，本文对胶质瘤患者MGMT 启动子甲基化的相关研究进行综述，探讨MGMT启动子甲基化检测对胶质瘤患者的重要临床意义。

1 MGMT启动子甲基化与治疗方案选择

多项临床试验表明，MGMT启动子甲基化是新诊断的GBM 最重要的预后因子及对烷化剂疗效的预测因子［5-6］。可依据MGMT启动子甲基化状态及患者诊断、一般情况等，制定不同治疗方案，进行个体化治疗。

1.1 基于MGMT状态的GBM患者治疗选择

2019年一项多中心随机对照Ⅲ期临床试验（Ce-TeG/NOA-09）研究了新诊断的MGMT 启动子甲基化GBM 患者不同治疗方案的生存情况［7］。共入组129例MGMT启动子甲基化GBM患者，随机分为Stupp方案组［放疗同步替莫唑胺75mg/（m2·d）+6个周期替莫唑胺150～200 mg/（m2·d）d1～5］与洛莫司汀+替莫唑胺组［放疗+6 个周期洛莫司汀100 mg/m2d1+替莫唑胺100～200 mg/（m2·d）d2～6］，结果显示，洛莫司汀+替莫唑胺组患者中位生存期（median overall survival，mOS）较Stupp方案组延长（32.6vs.31.4个月，P=0.049 2），Ⅲ级以上不良事件发生率无明显差异（59%vs.51%）。因此研究者认为对于新诊断的MGMT 启动子甲基化GBM 患者，洛莫司汀+替莫唑胺方案可能比标准Stupp方案更能使患者生存获益。

目前研究表明，放疗联合TMZ 化疗与单纯放疗相比可延长老年GBM 患者的总生存［8］，而由于老年患者通常难以耐受同步放化疗，如何选择治疗方案成为目前临床研究的焦点。研究显示，对于MGMT启动子甲基化MGMT（+）的老年GBM患者，放疗联合烷化剂化疗或单纯化疗较单纯放疗无进展生存期（progression-free survival，PFS）延 长（P＜0.001）；而MGMT启动子非甲基化MGMT（-）患者则不能从化疗中获益［9］。NOA-08 试验纳入331 例GBM 患者及40例间变星形细胞瘤患者，随机分为单纯放疗组及TMZ单药化疗组（2周方案），结果显示，MGMT（+）患者mOS较MGMT（-）患者延长（11.9vs.8.2个月，P=0.014），且TMZ 组的MGMT（+）患者PFS 较MGMT（-）患者延长（8.4vs.4.6个月），而单纯放疗组则MGMT（-）患者有更长的PFS（4.6vs. 3.3 个月）［10］。在Nordic 试验中，291 例新诊断的年龄＞60 岁的GBM 患者被随机分配到标准放疗组、大分割放疗组和TMZ组，MGMT（+）患者在TMZ 治疗组中总生存期（overall survival，OS）较MGMT（-）患者明显延长（9.7vs.6.8个月，P=0.03），而在放疗组中MGMT（+）患者与MGMT（-）患者OS无明显区别（8.2vs.7.0 个月，P=0.88）［11］。一项Meta 分析显示，当患者无法耐受同步放化疗时，相对于单纯放疗，MGMT 启动子甲基化的老年GBM 患者更能从TMZ 单药化疗中受益，然而对于MGMT 非甲基化的GBM患者，目前临床证据尚不足［12］。因此，对于老年GBM 患者，首选放疗联合TMZ 化疗，若不能耐受，MGMT启动子甲基化的患者可单纯TMZ化疗，MGMT启动子非甲基化的患者则推荐放疗。

1.2 MGMT启动子非甲基化患者的治疗选择

虽然目前认为MGMT 启动子非甲基化患者对烷化剂耐药，但2017年欧洲神经肿瘤协会（European Association for Neuro-Oncology，EANO）指南明确指出，仅在年老或体弱的患者中可以根据MGMT 启动子甲基化状态决定是否使用TMZ，因此仍推荐放疗联合TMZ化疗作为MGMT启动子非甲基化患者的一线治疗方案。

为探索治疗MGMT 启动子非甲基化患者的化疗方案，GLARIUS试验纳入了142例MGMT启动子非甲基化的GBM 患者，将患者随机分为放疗+贝伐单抗/伊立替康组（BEV/IRI 组）及放疗+TMZ 组（TMZ 组），分析患者的复发模式及预后［13］。结果显示，两组患者的复发模式无明显区别，且BEV/IRI 组患者的PFS较TMZ 组延长（9.6vs. 6.1 个月，P=0.000 6），两组OS无明显区别（17.1vs.16.5个月）。该研究结果表明应用BEV/IRI 治疗MGMT（-）的GBM 患者并不会增加多病灶、远距或高侵袭性肿瘤复发的发生率，因此认为放疗联合BEV/IRI 的治疗方案可考虑应用于对TMZ 耐药的GBM 患者中。但该研究为Ⅱ期临床试验，入组患者较少，放疗联合BEV/IRI 的疗效仍需进一步临床试验的证实。

1.3 复发GBM患者的治疗选择

对于复发的GBM 患者，TMZ 及烷化剂的疗效与MGMT 启动子甲基化状态相关。AVAREG 研究纳入91 例复发GBM 患者，随机分为贝伐单抗组及福莫司汀组，分析了MGMT 状态与预后的关系［14］。结果显示，贝伐单抗组MGMT（-）患者较MGMT（+）患者生存延长，6 个月的生存率分别为85%及50%；而福莫司汀组MGMT（+）患者较MGMT（-）患者生存延长，6个月的生存率分别为87.5%及50%。Cox回归分析同样显示，贝伐单抗组的MGMT（-）患者风险较低（HR：2.28，P=0.046 4），而福莫司汀组的MGMT（+）患者风险较低（HR：0.19，P=0.048 1）。同样，再次应用TMZ化疗也仅对MGMT启动子甲基化的复发GBM患者有效。DIRECTOR研究入组105例复发GBM患者，将患者随机分为TMZ 7/14方案组及21/28方案组，并对患者的MGMT 状态进行检测，结果显示，两组的治疗失败时间（time to failure，TTF）及OS无明显区别，但MGMT（+）患者的TTF较MGMT（-）患者明显延长（3.2vs.1.8 个月），6 个月的无进展生存率也较高（39.7%vs.6.9%）［15］。因此，MGMT（+）的复发GBM患者，仍可使用TMZ及烷化剂化疗，而MGMT（-）患者尚无有效的治疗方案。

2 MGMT启动子甲基化的预后价值

MGMT 启动子甲基化被认为是神经系统肿瘤首个具有预测价值的分子标记物［3］。MGMT 启动子甲基化约占GBM 患者总数的35%左右，然而在长期生存的GBM 患者中，90%以上存在MGMT 启动子甲基化［16］。最近的研究表明TERT 突变可能影响MGMT启动子甲基化患者对烷化剂的疗效反应［17］。同样，Hideyuki等［18］对GBM患者的年龄、性别、KPS、肿瘤位置、手术史、TERT 突变和MGMT 状态进行多变量分析，发现TERT突变且MGMT启动子非甲基化的GBM患者预后最差。因此，MGMT 启动子甲基化与GBM患者的预后密切相关。

2.1 MGMT与GBM患者预后

2016年一项Meta 分析纳入了11 个MGMT 状态与GBM 患者生存的相关性研究，所有患者MGMT 启动子甲基化状态均由焦磷酸测序来确定，发现MGMT启动子甲基化GBM患者较非甲基化患者的OS及PFS均明显延长［19］。因此其认为，应用焦磷酸测序来检测MGMT状态可作为GBM患者的预后指标。然而另一项Meta 分析研究显示，MGMT 启动子甲基化GBM患者较非甲基化患者的OS 延长，PFS 无明显区别［20］。Nakagawa 等［21］研究分析了96 例新发GBM 患者的临床资料，发现MGMT 状态与3年OS 相关（P=0.07），5年OS无统计学意义（P=0.42）。

为了研究MGMT启动子甲基化在GBM患者中的预后价值，Lee等［22］分析了美国国家癌症数据库（The National Cancer Data Base，NCDB）中12 725例GBM患者MGMT 状态与预后的关系。依据MGMT 状态，患者被分为MGMT启动子甲基化组、MGMT启动子非甲基化组及未检测MGMT 组（MGMTu），所有患者在确诊后均应用辅助放化疗。结果显示，与MGMT（-）组相比，MGMT（+）组OS明显延长，mOS为20个月，2年生存率为40.2%；MGMT（-）组mOS仅为15个月，2年生存率为24.1%（P＜0.001）。MGMTu 组mOS 为14.6个月，2年生存率为27.5%，与MGMT（+）组相比，OS及2年生存率明显降低（P＜0.001），而与MGMT（-）组相比，结果差异无统计学意义（P=0.78）。且无论是单因素分析还是多因素分析，MGMT（+）均与OS延长显著相关。从以上研究结果来看，MGMT 状态与GBM患者预后相关，MGMT启动子甲基化通常预示着更好的OS及FPS。

2.2 MGMT与低级别胶质瘤患者预后

目前，MGMT启动子甲基化与低级别胶质瘤患者的预后关系研究尚少。Erica 等［23］对RTOG0424 研究结果进行了再次分析，研究MGMT 状态与低级别胶质瘤患者预后的关系。单因素分析结果显示，MGMT（-）患者OS及PFS均较差，HR分别为3.52及3.06；多因素分析结果显示，MGMT 启动子甲基化与OS 及PFS 均有关，HR 分别为2.97 及2.89。MGMT（-）组患者的mOS 为3年，mPFS 为2年，而MGMT（+）组患者的mOS及mPFS尚未达到。因此，MGMT 启动子甲基化可能是接受了放疗联合TMZ化疗的低级别胶质瘤患者的独立预测因子。

2.3 MGMT与性别

有研究［24］认为MGMT 启动子甲基化状态与性别共同影响胶质瘤患者预后。共入组169 例GBM 患者，分析发现在女性患者中，MGMT 启动子甲基化患者较非甲基化患者总生存增加，但在男性中，二者生存无明显区别；且MGMT 启动子甲基化的女性患者较MGMT启动子甲基化的男性患者的生存增加，1年生存率分别为78.1%及66.7%（P=0.028）。但由于该研究入组人数较少，这一结论仍需进一步研究证实。

3 结语

MGMT启动子甲基化与GBM患者的预后密切相关，其OS 及PFS 较MGMT 非甲基化患者明显延长；MGMT状态与低级别胶质瘤预后研究尚少，可能是接受了放疗联合TMZ化疗的低级别胶质瘤患者的独立预测因子。MGMT 启动子甲基化患者可明显从TMZ化疗中获益，因此，放疗联合TMZ化疗方案为其标准治疗方案。对于MGMT 启动子非甲基化患者，虽未证明可从TMZ 化疗中获益，但仍推荐进行放疗联合TMZ 化疗，当患者无法耐受放化疗时，则推荐首选放疗。依据GLARIUS 试验的结果，MGMT 启动子非甲基化患者可选择放疗联合BEV/IRI 作为二线治疗方案，但其疗效仍需进一步研究。对于复发的GBM 患者，若有MGMT启动子甲基化，则可继续应用TMZ化疗，而MGMT 启动子非甲基化患者预后较差，目前尚无更好的化疗方案可延长其生存，仍需临床上进一步探索。