高原肺水肿发病机制及中医药防治研究进展❋

付 兴，付 义

(1. 天津中医药大学，天津 300000； 2. 昆明市中医医院，昆明 650011)

1 急性高原病与高原肺水肿

快速上升到海拔超过2500 m的高度出现的急性高山病(AMS)、高原肺水肿(HAPE)、脑水肿(HACE)被称为急性高原疾病(HAI)[1]。尽管三者中的一些预防和治疗方法有相似之处，但基于不同病理情况的差异使得其中的疾病管理和治疗方法各异[2]。且HAPE单独发病可以不伴有AMS的前期症状，具有一定隐匿性[3]。

HAPE早期症状为咳嗽、劳力性呼吸困难、胸闷和活动耐量下降等，随着病情进展，咳嗽、呼吸困难进一步加重开始出现端坐呼吸，查体可见发绀、呼吸急促、心动过速、低热等，肺部听诊可闻及湿性罗音。高原肺水肿的胸部X线和CT提示散在性片状或絮状模糊阴影，肺泡灌洗液提示大量的蛋白渗出和轻微的肺泡出血，超声心动图和肺动脉导管提示显著的肺动脉高压。

2 高原肺水肿的机制研究

虽然有关HAPE的病理机制阐述较多，但具体形成过程尚不明确[4]。目前认为，血流动力学、渗液机制、炎症反应、肺泡液清除能力下降、氧化应激与遗传因素[4-5]是HAPE形成过程中的主要病理机制。

2.1 血流动力学

其包括肺血管阻力增加、肺动脉应激性、肺毛细血管压升高等潜在机制，其中NO和ET-1是肺血管内皮产生的重要血管扩张剂和收缩调节剂，缺氧诱导因子(HIF-1)是在缺氧条件下表达的一种转录调节因子[6]，血管内皮生长因子(VEGF)编码基因、ET-1等受其调节[7-8]，一方面VEGF是重要的血管通透性调节因子，另一方面缺氧下ET-1的增加是HAPE的易感人群出现缺氧性肺动脉收缩(HPV)的主要因素，虽然肺动脉收缩与HAPE关系密切，但HPV并非都发展成HAPE，因此必然有其他因素的参与导致HAPE的发生。

2.2 渗液机制

早期研究还发现，HAPE早期渗液以大量白蛋白含量较高的蛋白和红细胞的非感染性渗出为主[9]，并且是突破肺毛细血管屏障的单向渗液，因此肺水肿被认为是流体静压与肺毛细血管屏障破裂共同作用的结果[10]。

2.3 炎症反应

在肺泡灌洗液中，促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子的升高，如TNF- α、IL-1、IL-6提示感染可能也是HAPE发生的一个原因，并加重HAPE的进程[11-13]。

2.4 肺泡液清除能力下降

肺泡液体质量吸收能力也与HAPE发展密切相关。在细胞培养和动物模型中证实，液体清除机制依赖于I型和II型肺泡细胞上皮的水钠主动重吸收与分泌活性氯离子，缺氧能够抑制ENaC对钠离子的定向跨膜转运和HIF-1介导的相关蛋白的转录[14-15]。同时另有研究揭示，ET-1可以通过活化内皮细胞的ETB受体限制肺泡清除能力[16]，水通道蛋白(AQP)的表达也影响着HAPE的肺泡液体清除能力[17]。

2.5 氧化应激

氧化应激可以影响血管内皮功能，从而导致四氢生物蝶被氧化，导致ROS升高以及强化eNOS解偶联，激活磷脂酶A2并释放血栓素，引起炎症反应与血管收缩[5]。

2.6 遗传因素

HAPE易感人群的特异性和差异性也提示，遗传因素也与之密切相关[4,18]。

3 HAPE现代医学防治与部分药物不利因素

目前HAPE的现代医学防治认为，进入高山前的低氧预适应、阶梯式上山与补充水与能量等是预防急性AMS最稳妥与安全的方法[2, 19-20]，可显著降低 HAPE发生率。对于已发现HAPE的患者，强调早撤离、早吸氧、早给药的原则，同时动态检测患者血压、血氧、肺动脉压等生命征，并及时给予相应处理和药物治疗[2]。其中药物治疗的原则主要包括降低肺动脉高压，如用硝苯地平、西地那非等，减少水钠潴留，如乙酰唑胺、呋塞米等，同时应用肾上腺皮质激素以调节交感神经，降低毛细血管通透性及抗炎等。而硝苯地平在HAPE的治疗中易出现低血压，使得HAPE后续治疗出现矛盾[21]。利尿剂同时亦存在上述的治疗风险；尽管地塞米松被证实对于HAPE易感人群可起到预防作用，但其机制尚不明确，且没有任何研究能证明其对于HAPE的治疗有效。2014荒野医学协会在更新急性高山病防治指南中对于地塞米松的推荐评级仅为2C[2, 22]，同时HAPE引发的神经系统症状易与真正的HACE混淆，而地塞米松的应用则容易掩盖其病情的发展[22]。

而中医防治HAPE以病证结合为出发点，以辨证论治为特色，单药、复方治疗均存在多组分、多途径、多靶点等特点，为临床治疗提出新思路，更展现出中医药防治疾病的优势所在。

4 高原肺水肿的中医病因病机与辨证治疗

中医学认为，高原低压缺氧的环境中清气不足。《素问·六节藏象论篇》云：“天食人以五气”，自然之清气不足则肺脾之气失养，而致宗气虚弱。《灵枢·邪客》：“宗气积于胸中，出于喉咙，以贯心脉，而行呼吸焉。”肺主气功能失常，难以司呼吸贯心脉，以心肺气虚证、肺脾气虚证和肾气不固证等本虚证比例最高[23]。在此基础上又形成了瘀血、痰饮、水湿等标实的病理产物，最终形成本虚标实的一系列病理变化。

高原肺水肿符合痰饮病，因其病机常为肺脾肾三脏气化功能失调，津液停滞而为痰饮。故以小青龙汤加减防治高原反应及高原肺水肿的120例患者中，疗效差异具有显著性[24]。临床表现为语声低微、呼吸微弱等，病机为宗气不足、肺气虚衰，其气虚为本，兼有血瘀、水停、痰饮为标，当以益气活血法为主。通过对比动物活体一般情况、动物死亡率、肺干湿比值及肺组织病理学观察等各项指标评价，益气活血法(人参、红景天、黄芪、丹参)具有更好的防治高原肺水肿作用[25]；配合黄芪注射液治疗下，较对照组能够缓解HAPE的症状及缩短其病程[26]。

5 高原肺水肿的中医药防治现代研究

近年来，有关中医药单药、组方、组分、单体等防治HAPE的研究颇多，并取得了一定成果，现总结相关研究进展如下。

5.1 高原肺水肿的中医药预防

高剂量红景天给药组的小鼠较低剂量、对照组小鼠耐缺氧存活时间明显延长[27]，红景天的主要有效成分红景天苷能明显减低低氧导致的肺水肿[28]；低氧习服红景天可通过活化HIF-1a表达，从而减轻肺水肿的发病程度，增强机体组织对缺氧的耐受能力[29]；5-羟甲基糠醛(5-HMF)是一个存在于多种单味药及复方中的醛类化合物[30]，预给药组小鼠对于极低压低氧(9500 m)的耐受能力明显提高，同时证实其对血管通透性存在保护作用[27]；对于急进高原的20～25岁汽车兵的随机试验证实，绞股蓝冲剂以其活血通脉、养心安神、滋阴生津之功能够维持循环系统稳态、预防急性肺水肿和提高机体适应能力的作用[28]。

5.2 高原肺水肿的中医药治疗

5.2.1 中医药对高原肺水肿血流动力学的影响 红景天水提干粉促进低氧状态的人脐静脉内皮细胞HIF-1a及VEGF的表达，是其抗缺氧和促血管新生的作用机制之一[29]。另外红景天苷通过上调具有保护低氧性肺动脉高压作用存在于肺血管、组织中的A2aAR的表达[30]，从而起到减轻低氧性肺动脉高压、治疗HAPE的作用；云药七龙天(三七、红景天等)可通过降低缺氧肺组织的VEGF蛋白表达抑制缺氧诱导的血管新生，限制肺小动脉重构[31]；纳米姜黄素可以通过阻滞内皮缩血管肽，引起的血管收缩，调节Akt/Erk通路等方式防治缺氧性肺损伤[32]；川芎嗪通过扩张肺大血管、毛细血管以降低毛细血管压及肺动脉压[33]，还可以通过电压依赖性CA2+通道舒张肺血管[34]；虎杖苷(PD)通过抑制血管重建增加肺血管的管腔表面积，减少血流动血阻力，对肺动脉的血容量和阻力起到缓冲作用，增加肺血管壁弹性与血管顺应性。另外PD还可以提高NO含量亦使血管张力降低，从而起到持续缓解肺动脉高压的作用[35]；临床治疗HAPE 77例总结分析中，经丹参注射液参与的综合治疗全部治愈，无死亡病例[36]。

5.2.2 中医药对高原肺水肿血管通透性的影响 红景天通过抑制缺氧性肺血管黏附分子(ICAM-1、E-选择素)的表达，从而降低血管通透性，减少肺血管渗出[33]；川芎嗪可以通过抑制下游VEGF-A和 HIF-1a的激活，减低细胞通透性，从而保护肺微血管[34]；七叶皂甙可以通过提高体内前列腺素(PGF2a)的水平，并能促进毛细血管通透性修复[38]。

5.2.3 中医药对高原肺水肿炎症反应的影响 通过对比低氧组与低氧治疗组炎症因子(NFkB、IL-1、TNF-a)的表达，红景天苷还可以显著抑制低氧诱发炎症因子的表达[28]；七龙天也可通过下调IL-1、TNF-a表达，抑制缺氧性肺动脉高压炎症反应[39]；虎杖苷可能通过影响TLRs的配体结合或/和信号级联反应，减轻炎症反应，其机制可能与TLR2、TLR4的表达有关，故尚需进一步的研究[40]；七叶皂甙可抑制磷脂酶A2，减少炎症介质前体的释放，减轻组织中的炎症反应[41]；经肉苁蓉苯乙醇苷干预HAPE大鼠的肺组织水肿不明显，炎细胞浸润较少，组织中TNF-a、IL-6含量显著低于各组，提示其对HAPE具有抗炎作用[42]。

5.2.4 中医药对高原肺水肿氧化应激的影响 红景天苷干预急性氧化肺损伤的大鼠研究显示，干预组中MDA和GSSG水平显著下降，SOD1、SOD2和CAT蛋白表达水平明显下调，提示红景天具有抗氧化应激作用[43]；肉苁蓉苯乙醇苷能够显著提高大鼠肺组织中SOD、GSH-Px酶活力且降低MDA含量，提示其抗氧化应激作用是治疗HAPE的机制之一[44]；黄芪百合颗粒治疗组可以提高肺SOD和T-AOC的活性，同时减低高原低氧组小鼠肺MDA的含量，表明其对自由基清除能力和抗缺氧膜损伤以防治HAPE[53]。

6 结论

综上所述，有关HAPE的病理生理机制的研究报道较多，但具体机制尚不明确。现代医学治疗存在弊端，而中医面对HAPE显示出多组分、多途径、多靶点等优势。如红景天对于预防HAPE，改善HAPE的血流动力学与血管通透性，抑制炎症反应、抗氧化应激等方向均有作用，但也提示着中药防治HAPE的研究中药物种类较单一、研究方法偏少、机理阐述不够明确等情况也是中药防治HAPE所面临的问题。另外有关中医药改善肺泡液清除能力的研究还较少，期待未来研究在此方向上有所突破。