阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与变应性鼻炎相关性的研究进展*

吴兆坤 综述,朱新华 审校

(南昌大学第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科，南昌 330006)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是指睡眠时上气道塌陷或鼻腔阻力增加引起的呼吸暂停和(或)通气不足、伴有打鼾，会引起低氧血症、睡眠中断，显著干扰正常的通气和睡眠结构[3]，从而使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征，OSAHS影响着全球至少2%的女性和4%的男性，且其患病率正在增加[4]。变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是发生在鼻黏膜的变态反应性疾病，又称过敏性鼻炎，影响着全球10%～40%的人口[5]。以鼻黏膜肿胀、喷嚏、鼻分泌增多等为主要症状，并可能导致OSAHS的发生。正常人的呼吸气流是以鼻腔为通路的，正常而通畅的鼻腔结构是保证良好通气的基本条件，鼻部因素在总气道阻力中占1/2以上，在生理功能的建立中起着重要的作用。根据AR的发病机制及结果，其能够引起一系列的鼻腔结构性改变，如鼻腔结构的紊乱、鼻腔黏膜的肿胀及黏膜血浆渗出物及其蛋白、酶、衍生肽和基质分子等分泌[6]，这些改变可导致鼻腔狭窄、气流速度增快、鼻腔负压的增大，进而导致鼻腔通气阻力增加、软腭位移、咽腔塌陷，最终诱发通气不足及夜间睡眠时的呼吸暂停；随着鼻腔阻力的增大，机体为了维持能满足自身需要的血氧饱和度，也会引起反射性的张口呼吸,导致咽部的前后径及左右径缩小,并增加咽部多余组织及软腭的震动，从而出现睡眠打鼾的现象。而目前的研究对此二者的相关性仍存在不同看法，因此本文针对近年来的研究做一综述，以期更明确的了解二者的相关性，以便在临床中更好的治疗OSAHS患者。

1 AR与OSAHS的关系

AR是发生在鼻黏膜的变态反应性疾病，主要引起阻力血管的收缩(鼻黏膜苍白)、容量血管扩张(鼻塞)、毛细血管通透性增高(鼻黏膜水肿),从而引起气流速度加快、鼻腔负压增大，致鼻阻力增加，且当患者处于平卧位时，易使鼻腔受到上呼吸道额外的重力作用而塌陷，AR是儿童睡眠呼吸紊乱(sleep disordered breathing，SDB)的常见危险因素。导致鼻腔炎症、上气道充血和阻塞[7]，并可能导致OSAHS的发生，有研究表明OSAHS患者具有与气道炎症相关的超敏反应的倾向[8]。而很多研究表明，鼻阻力可能与OSAHS发病有关[2]，AR患者经常向医生报告睡眠障碍[9]。

1.1成人AR与OSAHS的关系 AR已被证明与OSAHS的发生、发展具有一定的相关性，有AR病史的成年人OSAHS的发病率明显增加。在最近接受过敏性鼻炎或哮喘治疗的受试者中发现睡眠障碍和睡眠效率受损[10]。近年来AR和OSAHS的相互关系大致有以下几种理论：(1)由于AR引起的高鼻阻力，使上呼吸道阻力也随之增加；(2)由于张口呼吸所导致的下颌骨下移会使咽腔前后径减小，以上两种机制相辅相成，共同增加了睡眠过程中上呼吸道堵塞的风险；(3)AR从神经机制方面也对OSAHS发病机制产生着影响。如TASCILAR等[11]认为，AR中存在着自主神经活动的异常，这些自主神经的异常活动主要表现为胆碱能神经纤维过度紧张和肾上腺素能神经纤维的过度减退。有证据表明下鼻甲主要由交感神经和副交感神经支配，胆碱能和肾上腺素能神经此起彼伏的变化，使下鼻甲鼻黏膜交感神经活性也呈现出昼夜规律性的变化(在夜间下降)，在夜间副交感神经过度活跃则引起睡眠时鼻塞增加，从而导致睡眠呼吸暂停事件的发生[12]；(4)AR能够引起辅助性T细胞(Th)17和调节性T细胞(Treg)失衡，也就是AR患者体内的Th17比正常人高，Treg相对于正常人较低，使Th17/Treg比值升高，而升高的Th17/Treg比值与睡眠呼吸障碍患者的呼吸困难指数呈正相关，ZHENG等[13]和NI等[14]对127例通过多导睡眠图(PSG)测试诊断为OSAHS的患者和29例无OSAHS患者进行了该项研究，研究结果表明AR患者Th17/Treg的比值明显增加，失衡的Th17/Treg比值又可能增加发生OSAHS的风险，证明了AR与OSAHS的发生、发展之间存在着相关性。

很多国内外学者对AR和OSAHS的研究也得出了与之相类似的结论，如黄素红等经过研究得出，AR患者出现睡眠呼吸障碍的概率是非AR(non allergic rhinitis,NAR)患者的1.8倍，认为AR是OSAHS的独立危险因子。伴有AR的OSAHS患者的严重程度呈上升趋势[15]。哮喘和(或)AR与睡眠障碍有关，AR的存在使患者共患OSAHS的风险大大增加[16]。AR已被确定为SDB及OSAHS的潜在危险因素，此外，有研究显示鼻炎症状的临床控制与成人OSAHS症状的缓解之间存在统计学显著的正相关[17]。AR患者的睡眠打鼾的概率比正常高，同时患SDB风险也增加[18]。韦祎等[19]研究认为，在OSAHS的鼻部因素中，患者是否患有AR对OSAHS的发生与发展具有直接影响作用。KALPAKLIOGLU等[20]对48例AR成年患者进行了一项观察性研究，研究显示：AR使呼吸暂停低通气指数的风险显著增高，并且可能导致睡眠呼吸暂停事件的发生。AR或(和)NAR是与OSAHS的发生、发展及预后密切相关的，且前者的发生、发展会促进后者的发生与发展，反之亦然[13]。从这些学者们做的研究及得出的结论可知，AR与OSAHS之间存在着相辅相成、相互促进的关系。

申迹等[21]从发病机制入手，认为AR与OSAHS之间存在着如下的关系：(1)患者在AR的发病过程中，会持续释放炎性介质，而这些炎性介质会导致鼻、咽局部发生炎症、水肿等，改变黏膜表面张力，黏膜肿胀，诱发狭窄。(2)反复发作的上呼吸道的炎症影响鼻、咽部的压力感受器产生适应性变化，使得咽扩张肌兴奋性下降，诱发上呼吸道的塌陷。以上两点都是间接性的影响上呼吸道的变化，从而影响睡眠。(3)炎性介质和细胞因子还可以直接影响睡眠调节，导致睡眠结构紊乱。(4)OSAHS患者由于睡眠中反复发生的呼吸暂停、血氧饱和度的降低，导致氧自由基增加，可使原有的变态反应性疾病加重。由此可见AR和OSAHS是相互促进的一个恶性循环。

有一些研究表明AR与OSAHS之间有一定的共患特性，CEVIZCI等[22]对50例患者进行了研究，结果证明：AR不仅是睡眠障碍的1个重要的危险因素，而且由于严重的鼻塞已经引起鼻部阻力或咽部可折叠性的增加，所以AR的患者往往也是OSAHS患者，其具有一定的共患性。

1.2儿童AR与OSAHS的关系 对于儿童而言，AR与OSAHS的关系也非常密切，有很多研究已经证明AR可以导致儿童OSAHS的发生。CHNG等[23]研究了新加坡儿童中特应性疾病与OSAHS的典型症状-打鼾之间的关系，认为在儿童群体中AR是打鼾最强烈的相关危险因素。聂文莎等[24]认为AR是儿童OSAHS的高危因素，AR患者的鼻黏膜充血水肿，甚至上气道塌陷、阻塞都是由于鼻腔的无菌性炎性渗出引起的，而这些变化导致了上呼吸道变窄阻塞,从而引起儿童OSAHS的发生。有研究表明，儿童时期的OSAHS与AR密切相关，尤其是常年变异性鼻炎。因此，对于患有过敏性鼻炎的轻至中度的OSAHS患儿，适当常规的抗过敏治疗可以有效地减轻OSAHS症状，并可能使患者避免手术[25]。包亚军等[26]认为：AR引起儿童OSAHS主要与以下因素相关：(1)AR患儿鼻腔黏膜水肿，鼻甲肥大，分泌物增多导致鼻腔通气阻力增加，产生和加重鼻道阻塞；(2)AR刺激鼻咽、口咽、喉咽部黏膜及淋巴组织，引起包括腺样体和扁桃体在内的咽部淋巴组织增生，加重腺样体、扁桃体及舌根淋巴组织的增生肥大，导致咽腔前后径及左右径减小，通气阻力增加；(3)AR引起气管黏膜水肿和分泌物异常增多，诱发哮喘和上气道通气障碍。AR和打鼾的存在与OSAHS的高发病率显著相关[27]，儿童OSAHS有1个不常见的症状就是遗尿，而AR和OSAHS儿童的遗尿概率增加有关，并且呈显著的正相关[28]。

此外，AR与OSAHS的关系还可以从免疫学的角度加以阐明，张艳平等[29]研究结果显示：OSAHS患儿的细胞免疫及体液免疫功能均有一定程度下降,其中合并AR的患儿免疫功能下降更明显，OSAHS患者外周血中各种类型免疫细胞的不同反应与氧饱和度降低的严重程度具有相关性[30]。

以上几位学者在儿童群体研究中也证实了AR与OSAHS之间也存在着前因后果的关系。虽然有大量的研究支持AR与OSAHS之间的这种病因学关系，但是仍有一些研究，却得出了相反的结论。如：KRAMER等[31]对119例表现出典型的睡眠呼吸暂停症状的患者进行了研究，结果显示88.3%的患者没有过敏性鼻炎，而只有11.7%的患者被诊断为AR。在AR和NAR患者之间，观察到的睡眠参数没有显著差异。因此，他们的数据排除了AR是OSAHS的主要危险因素。ZHENG等[32]研究结果表明，AR或NAR的存在或严重程度并不影响OSAHS的发生、发展及严重程度。这些研究说明AR与OSAHS无明确关系，但是目前这方面的研究较少，需要更进一步的试验来证实，所以目前主流观点依然认为AR与OSAHS之间存在病因学上的因果关系。

2 治疗AR对OSAHS治疗的影响

2.1在儿童患者中AR与OSAHS在治疗上的相关性 目前，一些研究指出AR的治疗对OSAHS的预后有很好的促进作用，在治疗OSAHS之前，治疗AR，能够明显提高OSAHS的疗效。孟东蕊等[33]对OSAHS合并AR的患儿在治疗方面进行对照研究，结果表明单纯手术治疗AR合并OSAHS的有效率为72%,加用鼻喷激素治疗了AR后，OSAHS的有效率达到了97%。早期诊断和综合性治疗AR对OSAHS的治疗是非常重要的，并可以提高临床治疗OSAHS的有效率。陈燕燕等[34]将60例伴AR的鼾症儿童分为手术联合舌下含服脱敏治疗组(试验组)与单纯手术组(对照组)各30例进行对照研究，结果显示试验组治疗可明显改善儿童打鼾及过敏性鼻炎相关症状,增加手术疗效,减少术后复发。此研究表明对于OSAHS合并AR的患者来说，AR的脱敏对OSAHS的治疗有很明显的促进作用。AR患者由于鼻黏膜充血导致的鼻腔阻力增加，进而导致上呼吸道阻力增加，最终可导致OSAHS的发生与发展。用鼻类固醇(Ns)治疗AR对OSAHS治疗有积极影响，甚至有些OSAHS合并AR的患者在有效地控制了AR的症状后，OSAHS的症状也得到了明显改善，甚至是痊愈，避免不必要的手术打击[35]。由此看来，对伴有AR的儿童OSAHS患者来说，在治疗OSAHS之前，对AR的症状及病因进行控制及治愈，会明显提高OSAHS的治愈率，这也说明AR与OSAHS的发生发展存在着密切的关系。

2.2在成人患者中AR与OSAHS在治疗上的相关性 2013年ACAR等[35]对因OSAHS症状入院的80例30～50岁成年AR患者进行了研究，而这些患者都有AR的相关症状，在治疗上将其分成鼻腔Ns组和鼻腔Ns+抗组胺药组，经过治疗后随访显示AR引起的鼻阻塞能够导致气道阻力增加并可导致OSAHS的发生、发展，所以用Ns治疗AR对OSAHS治疗效果和日常活动都有积极作用。张立坤等[36]一项回顾性研究表明：所有的患者经过抗过敏之后，持续AR和中度OSAHS患者的呼吸暂停低通气指数、最低血氧饱和度、Epworth嗜睡评估量表(ESS)和鼾声指数都得到了显著改善，对于持续性AR和重度OSAHS患者来说，他们的ESS和打鼾指数也显著下降，表明AR可能是OSAHS发病的一个重要危险因子，AR可以增加呼吸暂停低通气指数并影响血氧饱和度，这将导致OSAHS患者白天嗜睡等症状。LAVIGNE等[37]对34例对象进行了研究，其假设通过降低上气道组织中炎症水平，将导致OSAHS伴随AR患者与NAR的OSAHS患者疾病严重程度降低。在研究过程中他们分别在下鼻甲、鼻咽部和悬雍垂获得活检标本，结果发现AR患者用皮质类固醇治疗后在氧饱和度和呼吸暂停低通气指数方面都较NAR改善明显;在AR组的所有3个位点活检均检测到嗜酸粒细胞增多，而NAR则没有，治疗后，AR组的所有3个活检部位都记录到较少的嗜酸性粒细胞和CD4淋巴细胞，而NAR无此变化，结果表明：AR对OSAHS的发生、发展有一定的促进作用，而NAR则无此作用，在本实验中，对AR进行抗过敏治疗后，OSAHS的一些典型症状也得到改善甚至痊愈，因此，对成人AR的治疗有益于提高OSAHS的治疗效果。PARK等[38]对经过多导睡眠图检查确诊的112例OSAHS患者进行了研究，37例为AR合并OSAHS患者，75例为单纯的OSAHS患者，经过统计后得出结论：AR的治疗对于治疗OSAHS患者非常重要，它可以消除压力和疲劳，并尽量减少日间嗜睡和生活质量等这些OSAHS的典型症状。

综上所述，AR可以是OSAHS的1个独立危险因子，促进OSAHS的发生、发展，也可以使OSAHS的症状加重。此外，对于OSAHS合并AR的患者，无论是儿童或成人，对AR进行积极的治疗也能对OSAHS的治疗起着明显的促进作用，还有些患者治疗了AR后，本身的OSAHS症状也随之好转，甚至痊愈。然而，仍有部分学者的研究结果否认AR与OSAHS的相关性[31-32]，且其相关的作用机制亦未完全阐明，临床上仍需更多、更细致地深入研究，以便更好地了解二者之间的相关性，为临床治疗OSAHS患者提供更多的思路和方法。