继发性不孕症发病因素的研究进展

陈慧，任玉环

1.青海大学研究生院，青海 西宁 810016；2.青海大学附属医院，青海 西宁 810001

继发性不孕症是指育龄男女同居1 年以上，有正常的性生活，既往有妊娠史，现在从未采取任何避孕措施，而未能受孕者[1]。 根据2014 年中国不孕不育高峰论坛报道的数据显示，我国女性不孕症患者数已达到育龄人口的14.5%，其中继发性不孕约占2/3,呈逐年上升的趋势，而继发不孕病因中盆腔因素占第一位(74.20%)，排卵因素占第二位(19.55%)，免疫因素及其他原因所占的比例较小，分别为2.78%、3.45%[2-3]。 大量查阅相关文献发现目前针对继发性不孕症的单一发病因素研究较多，而对其发病的综合因素分析较少，现将其总结如下。

1 盆腔因素

1.1 生殖道感染

支原体、衣原体、细菌、真菌、病毒等引起的生殖道感染是导致继发性不孕的首要因素[4]。 病原体感染生殖道后，除了直接损害生殖道细胞，使其充血、水肿、坏死，出现输卵管不同程度的梗阻、积水以及上皮的分泌和纤毛的摆动异常、盆腔及宫腔粘连等生殖道解剖结构及功能的改变外[5-6]，还可以诱发机体的免疫损伤，产生多种自身免疫抗体，从而在多个环节阻止精卵结合或影响孕卵着床[7]，最终导致不孕。

1.2 生殖器结核

多见于育龄期妇女，与女性不孕密切相关[8]。结核分枝杆菌侵入机体后黏膜损伤、坏死，导致输卵管梗阻、功能障碍、排卵异常及广泛盆腹腔组织粘连，影响受精卵形成、运输、着床与发育，多方面因素综合作用引起不孕[9]。

1.3 子宫内膜异位症

有研究显示不孕症中伴有子宫内膜异位症者所占比列最高可达58%，而30%～50%的子宫内膜异位症患者可并发不孕，自然流产的发生率亦高于健康女性，对患者的生活和健康造成严重的影响[10]。 异位病灶在性激素作用下反复出血、坏死，形成局部慢性炎症致生殖道解剖结构变化、免疫内分泌改变、卵巢功能异常等进一步干扰精卵结合相及运送、子宫内膜抗体正常代谢及生理功能、排卵和黄体形功能等[11]，多方面因素引起不孕。近年来由于生活观念的转变、性意识缺乏等，非意愿妊娠率上升，人流、清宫、剖宫产手术相应增加，明显增加了子宫内膜异位症的风险。

1.4 子宫功能及器质性病变

功能性子宫出血、子宫内膜息肉、增生、子宫平滑肌瘤、子宫内膜炎症（粘连）、剖宫产瘢痕憩室等是影响妊娠及妊娠结局的重要因素[12]，多数原因是由于子宫内膜容受性及宫腔内环境的改变,影响了受精卵的着床， 研究显示低生育力或不孕妇女约40%～50%可发现子宫内病变[13]。 另外HPV 感染可增加不孕不育的发病率，但是否存在特定的亚型更容易引起不孕不育仍需进一步的证实[14]。 而目前针对HPV 感染引起的子宫颈上皮内病变而行各种锥切手术可导致宫颈管粘连、狭窄,亦可导致不孕。

2 年龄与卵巢因素

2.1 年龄

年龄是影响妊娠的独立因素，研究显示女性的最佳生育时间是25～35 岁，36～42 岁则面临生育力下降、流产和染色体异常，43 岁以上妇女妊娠的概率极低，考虑与卵子数量减少、质量下降、胚胎异常染色体的产生几率增加有关[15-16]。 另一方面，随着年龄的增加，子宫容受性降低，以及对激素的反应下降，且心脏病、高血压、糖尿病、血栓性疾病、甲状腺疾病等内科疾病风险增加，这些都会对妊娠产生重要影响[17]。

2.2 卵巢因素

2.2.1 早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency, POI) 指女性在40 岁以前出现绝经, 卵泡刺激素升高伴有雌激素水平降低[18]，临床表现为性器官萎缩、闭经、尿频尿急、潮热汗出, 腰膝酸软等。 受到现在社会经济发展和环境的影响,POI 已经成为女性不孕的一个重要因素，占继发性闭经患者的4%～18%[19-20]。

2.2.2 多囊卵巢综合征（PCOS） 育龄期女性常见的一种内分泌及代谢异常的疾病，以排卵功能紊乱或丧失、高雄激素血症、胰岛素抵抗为特征，临床表现主要为不孕、月经异常、多毛等,甚至造成心血管疾病、子宫内膜癌、抑郁症和卵巢癌等远期并发症, 威胁患者身心健康[21]。 另外，PCOS 能够导致子宫内膜发生缺陷,影响子宫内膜容受性，使胚泡和受精卵着床障碍，降低患者受孕率,且可增加流产危险性[22-23]。

2.2.3 高催乳激素血症(HPRL) HPRL 所致不孕不育症是目前临床常见的生殖内分泌领域的疑难病, 且近年来发病率呈逐渐升高趋势[24]。当血中PRL 超过正常范围,可降低卵巢对FSH 的反应，并抑制卵泡的发育和成熟，影响排卵及黄体功能，还可直接抑制卵巢合成E2 和P，从而干扰受精，导致不孕[25]。

2.2.4 黄体功能不全( LPD) LPD 在育龄期女性中患病率为5%左右，在不孕妇女中占10%左右[26]。黄体分泌孕酮不足或孕酮对子宫内膜的作用不足导致子宫内膜不能在正确的时间达到正确的状态，影响胚胎的着床，从而导致不孕及反复流产的发生。

2.2.5 其他内分泌及代谢性疾病 分泌激素的卵巢肿瘤、甲状腺功能及肾上腺皮质功能亢进或低下、重症糖尿病、过度减肥或肥胖等代谢性或内分泌疾病也可通过干扰下丘脑-垂体-卵巢轴影响排卵，引起不孕。

3 免疫因素

相关研究显示，继发性不孕症患者自身免疫性抗体在阳性检出率方面，明显高于原发性不孕者[27]。 其中As Ab 的作用最为重要，高达30%的不孕症患者是由于As Ab 改变而导致的，该抗体将精子作为异物进行排斥，导致受精卵形成受阻；Em Ab 通过激活子宫内膜内的免疫反应，损伤子宫内膜腺体功能，影响胚胎的着床；AoAb 可导致卵巢卵泡发育与功能的低下，甚至出现排卵障碍及无排卵；HCG Ab 可抑制妊娠黄体的形成，导致雌孕激素水平偏低，从而影响妊娠结局；AcA 一方面通过与胎盘血管争夺磷脂受体的自身抗体，影响胎盘血供，另一方面干扰滋养层细胞黏附、融合和分化，引起细胞间信息传播障碍，导致流产等[28-30]。以上自身抗体可以单一或综合作用多个生殖环节影响生育。

4 精神心理因素

相关研究报道资料显示，不孕症女性患者的躯体化症状、抑郁、焦虑、精神病性与健康女性相对比较为严重[31]。 其机制可能与应激状态下下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素和皮质素分泌增加，影响HPO轴正常调节功能，下丘脑分泌促性腺激素释放激素和垂体分泌促性腺激素减少，导致卵巢功能异常，出现排卵障碍、月经紊乱等，最终引起不孕。

5 其他

感染、出血、穿孔等是其放置宫内节育器常见的并发症，但目前对放置IUD 是否更易引起不孕尚有争议。有研究认为具有宫内节育器使用史的妇女一般年龄偏大，卵巢功能及卵子质量下降；另一方面宫内节育器使输卵管纤毛改变，损伤输卵管，有增加盆腔炎的危险性[32]。 另外，长期大量吸烟、饮酒、维生素及矿物质缺乏、暴露于各种辐射环境等会引起输卵管结构及功能障碍、卵巢功能衰竭、染色体异常等，从而导致不孕[33]。

6 结语

综上所述，女性只有在受精卵形成、运输、着床、发育均正常的情况下才能受孕，任何一个环节出现差错均可导致不孕。既往研究认为生殖道感染是继发性不孕症的主要因素且发病率呈逐年上升趋势，考虑与频繁社交活动（非意愿妊娠）、性意识的改变（早年性交、多个性伴侣等）、性卫生知识的缺乏等相关，诊断与治疗时需优先考虑； 近年来随着生育年龄的推迟、“二孩政策”的开放、生活方式及饮食结构的改变，卵巢性不孕的比例或许较前有所升高，所以早期对卵巢功能的评估非常重要，临床常用检测评估卵巢储备功能指标有基础性激素水平、AMH 及双侧卵巢AFC等，但均有一定局限性且干扰因素较多，若能对卵巢功能检测进行进一步研究，则对女性生育能力及第二性征的保存，有较大的临床意义。