传统与新型抗癫痫药物在成人癫痫患者中的保留率及相关危险因素交互作用研究

冯芹 张标 易兴阳 王淳 何妮 张萍

癫痫是一种常见的慢性脑部疾病，它影响着全球5 000 万人[1]。在中国大约有900 万癫痫患者，对于大多数确诊的癫痫患者，长期的抗癫痫药物治疗是必要的，70%癫痫患者通过现有抗癫痫药物可以得到长期缓解[2]。而单药治疗被公认为新诊断癫痫患者的一线治疗选择，正确的、更好的选择抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)有利于减少不良反应、减轻患者经济负担、改善预后，因此，比较不同抗癫痫药物单药治疗的长期有效性至关重要[3]。目前标准的传统抗癫痫药物，如卡马西平(Carbamazepine，CBZ)、丙戊酸钠(Valproate，VPA)从1960年就被作为传统经典用药，近些年随着数种新型抗癫痫药物，如：托吡酯(Topiramate，TPM)、拉莫三嗪(Lamotrigine，LTG)、奥卡西平(Oxcarbazepine，OXC)、左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV)等被FDA授权批准，越来越多的新药也被作为抗癫痫一线用药。虽然目前有大量基于循证医学的药物随机对照研究，但研究结果尚不足以直接指导临床实践，美国神经学会（AAN）和国际抗癫痫联盟（ILAE）委员会建议进行更多基于真实世界的抗癫痫药物比较临床研究[4]。

药物保留率指特定时间段内坚持用药患者的百分比，由Mattson 等在1985年首次提出，并经ILAE 推荐作为药物综合评价指标[5]。在本研究中我们选择了传统及新型总计6 种常用的、标准的抗癫痫药物对新诊断成年癫痫患者行单药治疗，统计其药物保留率及癫痫控制情况，为临床更好的选择抗癫痫药物提供更多证据。并对影响保留率的相关危险因素及交互作用进行了分析，以尽早识别倾向停药的患者并对其指导，为干预提供依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料 本研究得到我院伦理委员会批准，选择我院神经内科门诊及住院部2013年9月～2016年8月收治的226 例新确诊的成年癫痫患者。纳入标准：①患者≥18 岁；②患者被明确诊断为癫痫且此前并未接受过抗癫痫药物治疗；癫痫发作类型是依据ILAE 分类；③治疗期间为规律服用单药治疗（包括传统抗癫痫药物：卡马西平、丙戊酸钠，新型抗癫痫药物：托吡酯、奥卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦）；④患者对所服药物无禁忌证；⑤患者在治疗前发作频率≥2 次/年。排除标准：①治疗前患者有严重的全身器质性疾病，如肝肾功能异常、血液系统异常、内分泌功能异常、心肺疾病等；②患者近期有反复的、急性的症状发作；③有严重精神病史者；④依据ILAE 被确诊为癫痫综合征者。其中女122 例，男104 例，年龄18～71 岁，平均(40.5±15.2)岁，其中卒中性癫痫52 例。部分发作：男58 例（25.7%），女51 例（22.6%）；全面性发作：男46 例（20.4%），女71 例（31.4%）。患者的分组及一般情况具体见表1。

表1 各组患者性别、年龄与发作类型具体情况

1.2 研究方法 患者被确诊为癫痫后，登记患者基线资料：两种以上联系方式、年龄、性别、癫痫发作临床表现、用药前三个月癫痫发作频率（次/年）、用药前特殊用药情况、心理状况、既往颅内疾病史、合并症及一般查体结果。实验室结果：头颅CT 或者头颅MRI、脑电图、视频脑电图、血液检查、心电图。首诊医师在下列药物中，包括卡马西平、丙戊酸钠、托吡酯、奥卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦，依据2013年1月在ILAE 发布的更新的癫痫用药指南[3]，根据患者癫痫类型、抗癫痫药物副反应不同给予相应推荐，并由患者综合考虑后决定选用哪一种AEDs 单药治疗。根据患者选药，将患者分为6 组，即卡马西平组、丙戊酸钠组、托吡酯组、奥卡西平组、拉莫三嗪组、左乙拉西坦组。根据ILAE 指南推荐和个人反应，给予合适的药物剂量，丙戊酸钠组：起始剂量为100mg/次，3 次/d，随后每隔1 周增加300mg/d，直至达到维持剂量600～1200mg/d；卡马西平组:起始剂量100mg/次，3 次/d，每隔7d 增加300mg/d，直至达到维持剂量400～1200mg/d；奥卡西平组：起始剂量为75mg/次，2 次/d，随后每隔2 周增加150mg/d，达到维持量600～1200mg/d；拉莫三嗪组：初始剂量为25mg/次，1 次/d，此后每隔1 周增加剂量25mg，直至达到最佳疗效，维持剂量为100～200mg/d，分2次给药；左乙拉西坦组：起始治疗剂量为500mg/次，2 次/d，根据临床效果及耐受性调整剂量，维持剂量为1000～3000mg/d，分2 次给药；托吡酯组：从每晚口服50mg 开始，服用1 周，随后每周增加剂量50～100mg，维持剂量为100～200mg/d，治疗期间，可依据病情加减药物剂量。治疗1～2 个月后患者直接来院复诊或通过电话随访记录患者用药后的癫痫发作频率、记录每次随访时的不良反应类型及严重程度，如发生终点事件需详细记录发生的具体时间及原因，终点事件包括：副反应、疗效差、失访、依从性差、其他原因（经济条件差、妊娠、死亡），观察期限为12 个月。

1.3 观察指标 保留率评价：保留率=继续坚持服药例数/该药的起始入组例数×100%；疗效评价标准：以治疗前3 个月的发作频率为基础对照，发作频率＜50%为有效控制，≥50%为无效；癫痫发作频数（次/年）=癫痫发作次数/随访时间（天）×365；有效率=有效控制例数/总完成随访例数×100%；失访：受试时间点与受试者多次接触，失去联系从受试点算时间大于1 个月定义为失访。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0 软件进行统计。Cox 比例风险模型（95%置信区间）用来分析发生终点事件的危险因素[纳入性别、年龄、病因（卒中）、癫痫发作类型、新型和传统抗癫痫药物用药等]，用危险比（RR）和95%CI 表示。保留率采用Kaplan-Meier 的生存估计分析。意向性分析（ITT）用来分析癫痫控制率、终点事件。两独立计量样本之间采用t检验，计量数据用均数±标准差表示，计数资料采用百分比表示，行卡方检验和Fisher 确切概率法进行，所有检验均为双侧分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抗癫痫药物12 个月保留率比较 226 例新确诊的成年癫痫患者，共72 例出现终点事件，154 例完成随访。6 种药物12 个月保留率分别为：新型抗癫痫药物左乙拉西坦83.3%（40/48）、奥卡西平66.7%（12/18）、拉莫三嗪66.7%（20/30）、托吡酯75.0%（18/24）；传统抗癫痫药物卡马西平64.1%（25/39）、丙戊酸钠65.7%（44/67）。新型与传统抗癫痫药物总保留率分别为70.8%（85/120）和65.1%（69/106），两者比较差异无统计学意义（P＞0.05）。但是新型抗癫痫药物中LEV 的保留率却明显高于传统抗癫痫药物中的CBZ 及VPA，两者比较有统计学差异（P＜0.05）。

2.2 各组患者临床疗效比较 左乙拉西坦组的治疗有效率（85.7%）最高，奥卡西平组的治疗有效率（66.7%）最低，其余依次为丙戊酸钠组（79.5%）、拉莫三嗪组（75.0%）、卡马西平组（76.0%）、托吡酯组（72.2%），但组间差异无统计学意义（χ2=2.616，P=0.759）。分为部分性癫痫和全面性癫痫发作后，各组间差异仍无统计学意义（部分性：χ2=4.116，P=0.533，全面性：χ2=3.811，P=0.577）。新型与传统抗癫痫药物有效率相似，分别为77.6%（66/85）、78.3%（54/69），两者比较无统计学差异（P＞0.05）。见表2。

表2 各组患者癫痫发作控制率比较（%）

2.3 传统与新型抗癫痫药物终点事件发生原因比较其中疗效差（37.1%）是新型抗癫痫药物终止保留的主要原因，其次为失访、副反应、依从性差、其他。副反应（32.4%）是传统抗癫痫药物终止保留的主要原因，其次依次是疗效差、失访、依从性差、其他。传统、新型抗癫痫药物的终止原因并无统计学差异（P＞0.05），见表3。

表3 传统与新型抗癫痫药物中发生终点事件的原因[n（%）]

2.4 影响终点事件的危险因素 脑卒中与年龄(≥50 岁)的交互作用是导致停药的独立危险因素(RR=3.644，95%CI 1.288～7.310，P＜0.05），全面性癫痫是导致停药的保护性因素(RR=0.448，95%CI 0.272～0.736，P＜0.05），其他因素无统计学差异（P＞0.05）。见表4。

表4 影响药物终点事件的Cox 比例风险模型分析

3 讨论

随机对照的研究对于评估癫痫患者的结局事件是非常重要的[6]。而我们设计的前瞻性队列研究通过比较6 种最常用传统及新型抗癫痫药物在临床中的结局对相关证据进行了有力的补充。作为推荐，对抗癫痫药物的研究设计应该基于现实临床中，提供包括有效性、耐受性的综合性评价措施[4]。基于这一要求，我们对常规临床实践中接受单药治疗的新诊断成年抗癫痫患者进行了随访观察，并对结局事件及相关危险因素进行了深入分析。

通过随访，我们发现该6 种抗癫痫药物作为初始单药治疗，12 个月保留率分别为：LEV 最高(83.3%)、OXC 最低(66.7%)，其余分别为LTG(66.7%)、TPM(75.0%)、CBZ（64.1%）、VPA（65.7%）。Marson 等[7]通过对RCT 研究进行荟萃分析结果显示CBZ、VPA单药治疗1年的保留率为60%～70%，与本研究基本类似。但Stephen 等[8]研究在VPA 与LTG 的对比中发现，VPA 保留率为50%，较本研究低。Mills 等[9]研究发现TPM 和LTG1年保留率分别为37%和69%，LTG 与本研究相似，但TPM 明显低于本研究，而Hu 等[10]研究了接受TPM 单药治疗的新诊断的229 例癫痫患者，其1年保留率为75.5%，高于本研究。Rainesalo 等[11]研究发现OXC 作为单药治疗，1年保留率为91%，明显高于本研究，考虑可能是本研究OXC 样本量过小，未来还需进一步扩大样本，或进行相关Meta 分析。Droz-Perroteau 等[12]进行的队列研究纳入了753 例癫痫患者，发现LEV 的1年保留率为83.5%，与本研究相似。研究中我们对新型（70.8%）与传统（65.1%）抗癫痫药物保留率进行比较后未发现明显统计学差异（P＞0.05）。但是新型抗癫痫药物中LEV 的保留率却明显高于传统抗癫痫药物中的CBZ 及VPA。该结果与Pohlmanneden 等[13]在2016年的一项RCT 研究中结果较为一致，该研究发现LEV 的13 个月保留率为79.6%，而传统抗癫痫药物（CBZ、VPA）的总保留率为61.3%，提示新型抗癫痫药物中LEV 可能较传统抗癫痫药物有着更好的耐受性。

我们的研究表明各个抗癫痫药物之间的单药治疗控制率无统计学差异。Nolan 等[14]回顾了9项研究共计2 572 例受试者，研究未对癫痫类型进行分层，结果未发现CBZ、LTG 的12 个月缓解率有明显差异。Lee 等[15]的研究也表明CBZ、LTG、TPM、OXC 之间的癫痫完全控制率并无统计学差异，这与我们的研究结论一致。Wieshmann 等[16]在对英国抗癫痫登记中心的共329 例患者进行资料回顾性分析发现，在有效性方面，CBZ、VPA、LTG、LEV 的完全控制率分别为60%、79%、67%、67%，再进一步分层分析后发现，全面性癫痫控制率分别为67%、89%、65%、94%，左乙拉西坦最高，而部分性癫痫控制率分别为59%、71%、67%、57%，丙戊酸钠最高，提示各种抗癫痫药物总的控制率相近，但若分层分析可能会有差异，我们的研究中进行分层研究后亦未发现统计学差异。此外，研究还对新型与传统抗癫痫药物有效率进行比较，亦未见明显差异。

统计病例发生终点事件的原因中，我们发现失访人群在失访前癫痫控制情况较差，存在较高停药风险，故将其全部算入影响药物保留因素中。疗效差、副反应、失访、依从性差是药物终止保留的主要原因，这与既往研究类似[17]。其中疗效差性（37.1%）是新型抗癫痫药物终止保留的主要原因。副反应（32.4%）是传统抗癫痫药物终止保留的主要原因。传统抗癫病药物副反应多，但传统、新型抗癫痫药物的癫痫缓解率并无明显差异，其确切的疗效、低廉的价格、易获得性可能是其仍未被完全淘汰的重要原因。新型抗癫痫药物癫痫控制率并未较传统抗癫痫药物有明显差异，但是患者更容易因为治疗效果不满意而停药，在对原因分析中我们发现新药的停药人群普遍对新药期望值较传统药物高，这可能是导致该结果的原因之一。抗癫痫药物不良反应的严重程度及类型多种多样，癫痫患者需根据个体化治疗选择药物。患者副反应包括皮疹、头晕、头痛、嗜睡、肝肾功能异常、认知力下降、精神行为异常、肾结石以及体重增加等，这与既往大量研究所得的结果一致[17,18]。我们还发现副反应多出现在起始用药及早期治疗时，提示治疗早期监测药物安全的重要性。

在分析停药风险的危险因素纳入时，一项研究表明，老年人群和儿童是癫痫发病的两个高峰[19，20]，故我们将年龄≥50 岁作为因素纳入。此外，癫痫的病因中脑血管意外是其主要原因之一，故对脑卒中病因也进行了提取，并纳入分析。同时考虑到＞50 岁为脑卒中的好发年龄段，卒中和年龄存在相关性[21]，故最后我们将其交互性也纳入了风险模型中。在同时校正了性别、癫痫类型、新旧抗癫痫药物类型后，我们通过Cox 比例风险模型结果发现，脑卒中（病因）与年龄(≥50 岁)的交互作用可导致停药的风险增加3.644 倍，全面性癫痫停药风险为部分性癫痫的0.448 倍。提示由于部分性癫痫患者，或老龄卒中后癫痫患者的停药风险较高，故应尽早识别，并对其进行指导与干预，保证更合理选择药物，以及尽量避免因依从性差或失访所造成的药物难治性癫痫。综上所述，我们的研究对抗癫痫药物在成人癫痫患者的保留情况以及相关危险因素的证据进行了补充，但由于本研究只是1年的观察期，样本数量小，有一定的局限性，需要更大的样本量，更长的观察期，更完善的临床研究设计。