血乳酸清除率和血清降钙素原清除率对脓毒性休克患儿预后的预测价值

陈真真 张文祥 刘志婷 李自普

脓毒性休克是重症医学科患儿主要的死亡原因，早期识别并判断疾病的严重程度，积极有效液体复苏、改善组织灌注可显著改善患儿预后[1]。目前尚无公认、可靠的生物标志物用于准确预测脓毒性休克患儿的预后[2]。外周血乳酸和血清降钙素原(PCT)水平是反映组织灌注和机体炎症反应的敏感指标，两者广泛应用于脓毒性休克患者的临床监测及抗生素治疗的指导[3]。然而，单次血乳酸或血清PCT水平不能准确反映机体的动态氧合和炎症反应状态，无法持续监测疾病的严重程度及治疗效果，目前有关二者的动态变化在脓毒性休克患儿中的研究较少[4]。本研究旨在探讨外周血乳酸和血清PCT的动态变化对脓毒性休克患儿预后的预测价值。

1 方法

1.1 研究设计 病例对照研究，纳入PICU收治的脓毒性休克连续病例，根据入院后28 d内生存情况分为死亡组和存活组，分析血乳酸清除率和血清PCT清除率等对预后的预测价值。

1.2 伦理和知情同意 本研究经青岛市妇女儿童医院(我院)医学伦理委员会批准(批准号：QFELL-KY-2018-004)。

1.3 脓毒性休克的诊断标准 参照2015版《儿童脓毒性休克(感染性休克)诊治专家共识》[5]。

1.4 纳入标准 2017年2月1日至2019年2月1日入我院PICU时为脓毒性休克的患儿。

1.5 排除标准 ①入PICU后24 h内患儿死亡，②入PICU时年龄≤28 d或>14岁，③合并免疫系统疾病，④患儿家属放弃治疗，⑤失访的病例(无法确定28 d生存情况)。

1.6 分组考虑 我院PICU对脓毒性休克患儿常规通过电话或门诊随访28 d。根据入PICU 28 d内患儿的生存情况分为：①存活组：病情好转出院或转入其他科室继续治疗；②死亡组：经治疗无效，28 d内死亡。

1.7 资料截取 从病历资料中截取：①患儿性别、年龄，②感染部位(腹腔、肺、泌尿系统、颅脑、软组织、血液等)，③序贯器官功能衰竭评分(SOFA)[6]，④入PICU 2 h内患儿外周血WBC、PLT、CRP、N端-B型钠尿肽前体(NT-proBNP)、血乳酸(Lac0)和血清PCT(PCT0)水平，⑤液体复苏6 h后血乳酸水平(Lac1)，⑥入PICU 24、48、72、120 h血清PCT，分别记为PCT1、PCT2、PCT3、PCT5。需要说明的是，在某些时点因患儿死亡或患儿家属拒绝行PCT检查，导致部分数据缺失。

乳酸清除率(%)=(Lac0- Lac1)/ Lac0×100%。PCT清除率(%)=(PCT0- PCTn)/ PCT0×100%(PCTn包括PCT1、PCT2、PCT3、PCT5)。

1.8 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以xˉ±s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用卡方检验。采用受试者工作特征(ROC)曲线评价SOFA评分、血乳酸清除率和血清PCT清除率对患儿第28 d生存情况的预测价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 研究期间我院PICU收治脓毒性休克患儿58例，24 h内放弃治疗3例，失访1例，合并免疫系统疾病3例，年龄>14岁1例，50例进入本文分析，男29例，女21例。死亡组17例，存活组33例。

死亡组和存活组的一般临床资料比较见表1，性别、年龄、收入PICU时外周血WBC计数在两组间差异均无统计学意义；死亡组SOFA评分、CRP和NT-proBNP水平高于存活组(P分别为<0.001、0.041、0.017)，PLT计数低于存活组(P=0.010)；脓毒性休克患儿的病因以腹腔感染多见(32%)，其次为肺部感染(27.2%)和颅脑感染(20%)，存活组腹腔感染的比例高于死亡组，两组其他病因的构成比差异无统计学意义。

表1 死亡组和存活组脓毒性休克患儿一般临床资料比较

注 SOFA评分：序贯器官功能衰竭评分，NT-proBNP：N端-B型钠尿肽前体，CRP：C反应蛋白

2.2 两组不同时点血乳酸和血清PCT水平及清除率的比较 表2显示，死亡组初始血乳酸和复苏后6 h血乳酸水平较存活组高，血乳酸清除率较存活组低(P<0.001)。死亡组和存活组120 h血清PCT水平差异有统计学意义，死亡组24、48、72及120 h血清PCT清除率较存活组低。死亡组不同时点血清PCT及清除率比较差异无统计学意义，存活组则相反。

2.3 脓毒性休克患儿死亡的危险因素分析 表3显示，PICU 28 d内死亡为因变量，以SOFA评分、PLT计数、CRP、NT-proBNP、血乳酸水平、血乳酸清除率、不同时点血清PCT、PCT清除率和腹腔感染比例为自变量，行Logistic回归分析，按α=0.05水准筛选，SOFA评分、血乳酸清除率和120 h血清PCT清除率差异有统计学意义。

2.4 血乳酸清除率、血清PCT清除率和SOFA评分的相关性分析 表4显示，血乳酸清除率(r=-0.399，P=0.004)、120 h血清PCT清除率(r=-0.358；P=0.033)与SOFA评分呈负相关；24、48和72 h血清PCT清除率与SOFA评分无明显相关性。

2.5 SOFA评分、血乳酸清除率和血清PCT清除率预测脓毒性休克患儿预后的诊断准确性参数 表5显示，不同时点血清PCT清除率用于预测脓毒性休克患儿的预后时，以120 h血清PCT清除率的约登指数最大(F=3.631，P=0.015)。120 h血清PCT清除率与SOFA评分和乳酸清除率的约登指数间差异无统计学意义(t=0.777,P=0.442；t=0.234;P=0.815)。上述指标建立3个组合，联合组1(SOFA评分+血乳酸清除率)、联合组2(SOFA评分+120 h血清PCT清除率)和联合组3(SOFA评分+血乳酸清除率+120 h血清PCT清除率)。联合组3 的AUC最大(0.986)，敏感度96.9%，特异度92.3%，约登指数0.892。

表2 两组脓毒性休克患儿不同时点血乳酸和血清PCT水平及清除率比较

表3 影响脓毒性休克患儿28 d内死亡的危险因素分析

表4 血乳酸清除率、血清PCT清除率与SOFA评分的相关性

表5 各项指标单独及联合对脓毒性休克患儿预后的预测价值

注 联合组1：SOFA评分+血乳酸清除率、联合组2：SOFA评分+120 h血清PCT清除率、联合组3：SOFA评分+血乳酸清除率+120 h血清PCT清除率

3 讨论

目前常用的生物标志物，如CRP、白蛋白、IL-6和肿瘤坏死因子等在脓毒性休克预后评估中的指导作用仍存在较大争议[2]，且相关研究主要针对成人脓毒性休克患者。有研究发现，连续监测血乳酸和血清PCT水平的动态变化，可较好地预测脓毒性休克患者的液体复苏效果及预后[7-8]。

血清PCT是近年用于鉴别细菌、病毒及非感染性疾病的生物学指标，在健康人群中几乎测不出，在脓毒症或脓毒性休克患者中6～8 h内可快速升高、24～48 h达高峰[9]。血清PCT在严重创伤、外科手术、应用某些药物(如氯氮平)后和部分免疫性疾病患者中也会短暂升高，故单次血清PCT水平在感染性疾病中的诊断价值较低[10]。多项研究表明，血清PCT水平的动态变化较血清PCT绝对值更有助于判断病情与治疗效果[11,12]。有研究显示，严重脓毒症患者24 h血清PCT清除率>30%及血清PCT水平在72 h内降至初始值50%以下者预后较好[13,14]。本研究考察了入PICU 5 d内脓毒性休克患儿的血清PCT水平，存活组患儿总体呈下降趋势，尤其120 h血清PCT水平明显下降，血清PCT清除率逐渐增高；死亡组患儿不同时点的血清PCT水平及其清除率差异无统计学意义，甚至在疾病后期血清PCT水平高于初始水平，血清PCT清除率呈负数，明显低于存活组；存活组和死亡组入PICU 72 h内血清PCT水平差异无统计学意义。分析不同时点血清PCT清除率对预后的预测价值，入PICU后24、48、72和120 h血清PCT清除率的AUC均>0.7，以120 h最高，最佳cut-off值为70.8%，敏感度为90.5%，特异度为80.0%。

乳酸为无氧酵解的产物，机体在缺血、缺氧状态下，体内乳酸可迅速增加，因此，血乳酸水平是反映组织灌注和氧输送的敏感指标，但其易受肝功能、肿瘤、代谢性疾病和药物等因素的影响。以往对血乳酸水平在脓毒症方面的研究多集中在成人[15]。近期研究表明，经液体有效复苏后血乳酸水平降至正常者预后更好，28 d内病死率较低，且以乳酸清除率>10%作为液体复苏的目标可以显著提高患者生存率[16,17]。本研究中，死亡组患儿6 h血乳酸清除率明显低于存活组，ROC曲线显示，入PICU 6 h血乳酸清除率预测脓毒性休克患儿预后的 AUC为0.902，敏感度93.9%，特异度82.4%，最佳cut-off值为15.8%。

多器官功能障碍综合征(MODS)在脓毒性休克的病情进展中占有重要的位置，据报道，脓毒性休克伴MODS的发生率约为72.9%，病死率高达53%[18]。有研究认为，血清PCT清除率和SOFA评分差值可以作为脓毒性休克患儿病情发展趋势和疾病风险评估的指标[19-20]。毛英等[21]对98例脓毒血症患儿的研究显示，血清PCT和乳酸水平均与SOFA评分呈显著正相关。本研究显示，血乳酸清除率和120 h血清PCT清除率与SOFA评分呈显著负相关。将SOFA评分、血乳酸清除率和120 h血清PCT清除率联合，用于预测脓毒性休克患儿预后时，AUC达0.986，约登指数0.892，敏感度96.9%，特异度92.3%，诊断性能优于单项指标。

综上所述，脓毒性休克患儿，当SOFA评分>11.5分、6 h血乳酸清除率<15.8%、120 h血清PCT清除率<70.8%时死亡风险增加，三项指标联合应用更有利于评估预后。

本研究的不足：①纳入的病例以腹腔和肺部感染为主，其他系统感染较少；②病例数偏少，且未进行更多时点的血乳酸清除率的分析。