生血宁片对非透析慢性肾脏病肾性贫血患者的临床疗效

汤晓静， 戎 殳， 梅长林∗， 倪兆慧， 蒋更如， 袁伟杰， 汪年松， 郭志勇，马 骏， 严海东， 张黎明

（1.第二军医大学长征医院肾内科，上海 200003；2.上海交通大学附属第一人民医院肾内科，上海 200080；3.上海交通大学医学院附属仁济医院肾内科，上海 200120；4.上海交通大学医学院附属新华医院肾内科，上海 200092；5.上海交通大学附属第六人民医院肾内科，上海 200233；6.第二军医大学长海医院肾内科，上海200433；7.同济大学附属同济医院肾内科，上海 200065；8.同济大学附属东方医院肾内科，上海 200120；9.上海市闸北区中心医院肾内科，上海 200070）

肾性贫血是慢性肾脏病重要并发症之一，贫血也是肾功能恶化和心血管事件高发的重要危险因素[1-2］，由于患者常合并铁代谢紊乱，故补充铁剂是治疗肾性贫血的有效方法。研究表明，生血宁片能高效补充生物态铁剂，可促进体内及食物中的游离铁的吸收，还能刺激骨髓细胞增殖[3］。本研究考察生血宁片对非透析3～4期慢性肾脏病肾性贫血患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象及一般资料 本研究由第二军医大学长征医院、长海医院，上海交通大学附属第一人民医院、第六人民医院，上海交通大学医学院附属仁济医院、新华医院，同济大学附属同济医院、东方医院，上海市闸北区中心医院协同完成。选取94例非透析慢性肾脏病肾性贫血患者 [根据KDIGO指南标准[4］，按照肾小球滤过率估值 （eGFR） 进行分期，eGFR＝186×血肌酐-1.154×年龄-0.203×0.742（女性） ×1.233］，均自愿参加研究，签署知情同意书。将患者随机分为实验组（53例）和对照组 （41例），其中完成研究90例（实验组50例、对照组40例），退出4例 （实验组3例、对照组1例），2组人口学特征及一般情况 （民族、性别、年龄、体质量、身高）、药物过敏史、治疗史、是否有合并疾病均无显著差异（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 2组一般资料比较 （Tab.1 Comparison of general data between the two groups（s）

表1 2组一般资料比较 （Tab.1 Comparison of general data between the two groups（s）

指标 实验组（n＝53） 对照组（n＝41）性别（男／女） ／例 28／25 21／20年龄／岁 58.9±14.5 55.1±14.7体质量／kg 61.0±9.8 65.1±12.3原发病／[例（%）］慢性肾小球肾炎 21（61.8） 13（38.2）糖尿病肾病 11（37.9） 18（62.1）多囊肾病 3（60.0） 2（40.0）其他 18（69.2） 8（30.8）慢性肾脏病分期／[例（%）］3 期 20（76.9） 6（23.1）4 期 33（48.5） 35（51.5）

1.2 纳入标准 在≤1周的筛选期内，60 g／L≤血红蛋白（Hb）≤100 g／L，并且转铁蛋白饱和度（TSAT） ＜20% 或血清铁蛋白（SF） ≤300 μg／L； 无严重继发性甲状旁腺功能亢进（iPTH＞1 000 pg／L）、严重肝病、活动性溃疡病、哮喘、多关节病、肿瘤、急慢性失血、活动性感染、营养不良 （血白蛋白＜30 g／L）， 血小板（PLT）、 白细胞 （WBC）无减少（PLT＜8.0×1010／L、 WBC＜3.0×109／L）。

1.3 排除标准 妊娠及哺乳期妇女；体质量≤35 kg；C反应蛋白＞15 mg／L；1个月内有输血史；1个月内使用过促红细胞生成素 （EPO）；2周内补充过铁剂；1个月内发生过较严重的细菌或病毒感染；近3个月内参加过其他临床药物实验；严重心功能不全 （NYHAⅢ级以上）；严重肝功能异常（谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高达正常值2倍以上）；严重精神异常；怀疑纯红再障；对铁复合物过敏；不能遵照医嘱配合治疗。

1.4 退出标准 未按要求完成疗程；治疗期间发生严重不良反应；治疗期间发生严重感染、心衰、营养不良；治疗期间因病情需要输血；经管医生认为不宜继续实验。停药指征为SF≥800 ng／mL和／或TSAT≥50%。

1.5 给药 实验组给予生血宁片 （武汉联合药业有限责任公司，0.25 g／片，国药准字Z20030088），每天3次，每次1 g；对照组给予琥珀酸亚铁片（金陵药业股份有限公司南京金陵制药厂，0.1 g／片，国药准字H10930005），每天3次，每次0.1 g，疗程12周。

治疗开始时前4周为纠正期，2组患者均不给予EPO；4周后进入 5～12周维持期，若 Hb＜100 g／L则给予EPO治疗，皮下或静脉注射100～150 U／（kg·周）。在研究过程中，每2周检查Hb水平，若其在100～120 g／L之间则将EPO用量减少至治疗剂量的2／3，以维持Hb在适当水平。

同时，在整个治疗期间不与其他铁剂联合使用，并且禁用激素、细胞毒药物及其他可能影响铁代谢的药物。

1.6 指标检测 筛选期及治疗期每隔2周，检测血常规参数；筛选期及治疗4、12周后，检测铁代谢指标 [血清铁 （SI）、SF、TSAT、总铁结合力（TIBC）］水平；筛选期及治疗12周后，测定肝肾功能、电解质，计算eGFR。同时，记录治疗前后及治疗过程中EPO用量和不良反应发生率。

1.7 统计学分析 通过SPSS 11.0软件进行处理，统计检验均采用双侧检验， 计量资料用s） 表示，计数资料或等级资料用频数、频率表示，组间同质性比较采用t检验、卡方检验或秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Hb 表2显示，治疗6、8、10、12周后2组Hb水平均显著高于筛选期 （P＜0.05），表明2组药物起效时间相似；筛选期和不同治疗期2组Hb水平无显著差异 （P＞0.05），表明2组药物提升Hb水平效果相当；治疗12周后，实验组Hb水平上升程度为 （19.6±27.5） g／L，高于对照组的（15.1±16.7） g／L， 但 2 组无显著差异 （P＞0.05）。

表2 2组Hb水平比较 Tab.2 Comparison of Hb levels between the two groups

表2 2组Hb水平比较 Tab.2 Comparison of Hb levels between the two groups

注：与同组筛选期比较，∗P＜0.05

筛选期 87.9±23.3 89.4±10.5治疗0周后 88.4±16.7 89.2±10.0治疗2周后 89.5±21.7 90.5±10.1治疗4周后 91.2±22.1 94.7±11.0治疗6周后 95.1±21.8∗ 97.3±11.2∗治疗8周后 102.7±18.6∗ 98.9±11.1∗治疗10周后 104.8±17.7∗ 102.3±11.9∗治疗12周后 107.5±24.3∗ 104.5±16.1∗

2.2 铁代谢指标 表3显示，治疗12周后，2组SI、SF、TSAT显著高于筛选期 （P＜0.05），而TIBC无显著变化 （P＞0.05）；2组间四者无显著差异 （P＞0.05）。

表3 2组铁代谢指标比较 （Tab.3 Comparison of iron metabolism indices between the two groups

表3 2组铁代谢指标比较 （Tab.3 Comparison of iron metabolism indices between the two groups

注：与同组筛选期比较，∗P＜0.05

实验组（n＝53） 筛选期 10.1±6.4 228.1±201.1 20.5±5.0 39.3±10.6治疗 4周后 10.3±5.3 230.8±149.7 24.7±11.8 41.8±9.7治疗12周后 11.7±5.4∗ 236.6±115.3∗ 23.3±14.5∗ 38.7±10.8对照组（n＝41） 筛选期 7.6±3.6 158.3±78.2 15.5±6.8 47.2±9.9治疗 4周后 8.9±4.7 191.9±101.0 18.4±6.8 48.1±15.5治疗12周后 11.3±5.0∗ 201.6±94.3∗ 20.5±4.4∗ 43.7±10.4

2.3 EPO用量 表4显示，治疗4周后，2组各有24例患者需要应用EPO治疗，其用量无显著差异 （P＞0.05）；治疗12周后2组分别还有17、20例患者需要继续应用EPO治疗；治疗8、12周后，实验组EPO用量显著低于对照组 （P＜0.05）。

表4 2组EPO用量比较 （Tab.4 Comparison of EPO consumption between the two group

表4 2组EPO用量比较 （Tab.4 Comparison of EPO consumption between the two group

注：与对照组同一时间比较，∗P＜0.05

治疗4周后 24 9 833.3±1 403.9 24 9 625.0±875.4治疗6周后 23 9 608.7±891.3 21 9 571.4±925.8治疗8周后 21 9 142.9±1 651.8∗ 24 9 625.0±875.4治疗10周后 19 8 789.5±1 931.6 22 8 909.1±1 823.4治疗12周后 17 7 411.76±2 959.3∗ 20 8 600.0±2 233.7

2.4 安全性指标 表5显示，筛选期及治疗12周 后2组血压及血生化检查无显著差异 （P＞0.05）。

表5 2组安全性指标比较 1 mmHg＝0.133 kPa）Tab.5 Comparison of the safety markers between the two groups（s， 1 mmHg＝0.133 kPa）

表5 2组安全性指标比较 1 mmHg＝0.133 kPa）Tab.5 Comparison of the safety markers between the two groups（s， 1 mmHg＝0.133 kPa）

收缩压／mmHg 137.5±17.9 132.1±9.3 140.7±16.3 132.3±7.6舒张压／mmHg 81.1±10.4 79.9±7.2 82.4±8.9 79.9±5.1 WBC（×109／L） 6.41±2.5 6.58±1.3 6.68±2.1 6.61±1.5 PLT（×109／L） 197.4±78.8 198.0±52.9 191.5±56.5 205.3±53.1总胆红素／（μmol·L-1） 9.24±4.1 9.10±3.5 7.96±4.1 8.28±3.9血白蛋白／（g·L-1） 35.4±5.6 38.1±4.6 34.7±6.0 36.7±5.3谷丙转氨酶／（U·L-1） 17.5±9.7 17.1±10.1 16.4±13.3 15.3±10.5血尿素氮／（mmol·L-1） 15.7±7.1 14.9±5.3 14.7±5.4 15.2±4.8血肌酐／（μmol·L-1） 284.3±156.0 264.9±129.6 281.6±108.1 285.1±106.1血钾／（mmol·L-1） 5.1±0.8 5.3±0.3 4.3±0.7 4.4±0.9血钠／（mmol·L-1） 139.8±3.8 140.4±4.0 141.4±3.8 141.5±4.5 GFR／[mL·（min·1.73 m2）-1］ 25.3±14.8 27.5±14.0 23.6±14.2 24.8±14.7

2.5 不良反应 实验组有2例与研究药物无关的不良反应，发生率3.77%，分别为发热和上呼吸道感染；对照组有1例，发生率2.44%，为肾功能减退，发生率组间比较无显著差异 （P＞0.05）。同时，2组均未发生与研究药物有关的不良反应。

3 讨论

慢性肾脏病肾性贫血患者长期存在一定程度的铁缺乏，在早期患者中有17%存在绝对性铁缺乏，12%存在功能性铁缺乏[5］，这也是EPO治疗效果不佳的最常见原因[6］。有效的铁剂补充可改善贫血，减少EPO用量，肾性贫血患者若要达到目标的Hb水平，常需要比正常时更多的铁储备，在非透析慢性肾脏病患者中，若 TSAT≤30%、SF≤500 ng／mL则应给予补铁治疗[7］。 用于纠正铁缺乏的有口服铁剂与静脉注射铁剂，其中口服铁剂由于大多数慢性肾脏病患者胃肠道对铁剂的吸收功能差，并且其吸收往往与体内铁状态呈负相关，导致疗效不佳，而且常存在胃肠道不良反应，影响肠道微生态，从而限制了临床应用[8］；静脉注射铁剂疗效优于口服铁剂，但应充分评估其安全性和可能的不良反应[9］，除了过敏反应外，静脉用药可能会增加炎症状态和氧化应激反应，而且两者与心管疾病的高发病率和病死率密切相关[10-11］。

生血宁片主要成分为蚕砂提取物，既能高效补充生物态铁剂，又可促进体内及食物中的游离铁吸收，并且没有传统口服铁剂腹胀、影响食欲等不良反应[12］，有着独特优势，更为重要的是，它还有刺激骨髓细胞增殖、改善慢性肾脏病患者微炎症状态的作用[13］。近年来，许多单中心临床研究已证实口服生血宁片与口服铁剂或静脉注射铁剂在治疗维持血透和腹透患者肾性贫血上的疗效相当，并且铁代谢指标更优，同时也未增加患者体内微炎症状态[14-16］；荟萃分析也发现，生血宁片不仅可有效升高肾性贫血患者Hb、SF、TSAT水平，同时不良反应更少[17］，但既往研究均为小样本单中心研究，而且大多在维持透析患者中进行，而本研究首次在非透析慢性肾脏病患者中进行多中心、前瞻性随机对照实验。

生血宁片中所含的铁叶绿素钠是二价有机铁，与人体血卟啉结构极其相似，因此其生物利用度高于其他口服无机盐铁剂。另外，生血宁片、琥珀酸亚铁片含铁量分别为1.2、30 mg／片，但前者吸收率为25%～30%，显著高于后者的2%～8%[11］。本研究发现，生血宁片可稳定增加慢性肾脏病肾性贫血患者SI、SF、TSAT等铁代谢指标，其改善铁代谢的作用与琥珀酸亚铁片相当；在纠正贫血方面，在未给予EPO治疗的情况下，生血宁片组患者的Hb水平较稳定，其作用与琥珀酸亚铁片组相当；在4～12周治疗期，添加EPO时2组Hb水平均逐步上升，治疗结束时2组Hb水平无显著差异，表明生血宁片纠正贫血的治疗效果也与琥珀酸亚铁相当。

动物实验结果表明，生血宁片与EPO有着类似的作用[13］，可明显促进正常小鼠骨髓红系组细胞和粒系组细胞增殖，提高外周血网织红细胞的比例，提示生血宁片可增加与EPO的协同作用，减少EPO用量；临床研究显示，生血宁片可抑制维持血透患者微炎症反应，降低铁调素水平，有效改善EPO抵抗[18］。本研究发现，治疗8、12周后实验组EPO用量显著低于对照组，与前期报道一致，提示与琥珀酸亚铁片比较，生血宁片能改善EPO抵抗，减少EPO用量，从而更有效地纠正贫血。另外，2组患者均未发生与研究药物有关的不良反应，提示生血宁片有较高的安全性。

综上所述，生血宁片可维持慢性肾脏病肾性贫血患者铁代谢指标，其补铁及升高Hb水平作用与琥珀酸亚铁片相当，并能减少EPO用量，安全性良好。