孕早期TPOAb阴性的SCH孕妇治疗与否对子代智力及运动发育的影响

郭华峰，杨俊娟，张新华，冯秀梅，杨慧丽，徐 毅，邓佑兴

郑州市妇幼保健院妇产科 郑州 450052

妊娠期亚临床甲状腺功能减退(subclinicalhypothyroidism,SCH)是指孕妇血清促甲状腺激素(thyrotropin-stimulatinghormone,TSH)超过妊娠期特异参考值上限，同时FT4在正常范围内。甲状腺过氧化物酶抗体(thyroidperoxidaseantibody,TPOAb)是甲状腺自身抗体的一种，是妊娠期母体发生甲状腺功能减退或SCH的重要危险因素，TSH水平可能会受到TPOAb自身状况的影响，且TPOAb自身状况对左旋甲状腺素(L-T4)治疗效果的影响较为显著[1]。孕早期TPOAb阳性者的子代智力和运动发育指数显著下降，TPOAb滴度越高，下降幅度越大[2]。有报道[3]显示，SCH增加了子代神经智力发育损害的风险，但研究并未根据孕妇TPOAb阳性或阴性进行分组分析。2012年我国首次发布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[4](以下简称指南)中指出，对于TPOAb阳性的SCH孕妇推荐给予L-T4治疗，但对于TPOAb阴性者却未给出明确意见，既不支持也不反对L-T4治疗。TPOAb阴性SCH孕妇接受L-T4治疗是否对子代智力发育有影响目前尚未见报道，现就此问题进行讨论，报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象回顾性分析孕期在我院建立围保手册、2013年1月1日至2016年6月30日在我院住院分娩、子代在我院建立儿童保健卡的初产妇及其子代250例为研究对象。入选标准：①孕前甲状腺血清学筛查指标正常，甲状腺彩超无异常。②分娩时年龄20～35岁。③孕期未合并其他内外科疾病，无自身免疫性疾病，无甲状腺疾病个人史和家族史。④父母及孕妇无碘缺乏地区居住史。⑤子代出生72 h内足底血筛查无先天性甲状腺疾病。排除标准：孕8周前未接受L-T4治疗，孕8周后接受L-T4治疗者。根据指南征询患者是否接受L-T4治疗。孕8周前诊断为SCH(血清TSH为5.17～10.00 mIU/L，FT4为12.91～22.35 pmol/L)且TPOAb阴性接受L-T4治疗者129例(治疗组)，TPOAb阴性、未接受L-T4治疗者38例(未治疗组)。选择同期甲状腺功能正常(血清TSH<2.5 mIU/L、FT4为 12.91～22.35 pmol/L)且TPOAb阴性的初产妇及其子代为对照组。

1.2研究方法来我院首次围保孕妇均建议行甲状腺功能血清学(TSH、FT4和TPOAb)筛查，采用Roche公司试剂。所有孕妇均定期复查TSH、FT4和TPOAb，每4周一次。治疗组根据检查结果调整L-T4用量，保持TSH<2.5 mIU/L，分娩后停止服用。

1.3观察指标收集3组孕妇及子代一般情况，包括分娩方式、孕妇及其配偶文化程度(统计分析时选文化程度高者)、分娩时孕妇年龄、胎儿孕周及新生儿体重等。3组孕妇子代在20～30月龄时检测血清TSH、FT4，以及智力和运动发育情况。智力、运动发育情况采用湖南医科大学设计修订的贝利婴幼儿发育量表中的智力量表和运动量表评价，测试由经培训的两名儿童保健医生共同完成，以两名医生测试值的平均值计为最终评分。

1.4统计学处理采用SPSS 16.0，3组孕妇阴道分娩率、父母文化程度、分娩孕周的比较采用卡方检验，3组孕妇分娩年龄、新生儿体重，以及新生儿血清TSH和FH4水平、智力和运动发育评分的比较采用单因素方差分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 3组孕妇及其子代基本信息3组研究对象阴道分娩比例、父母最高文化程度、分娩年龄、分娩孕周及新生儿体重差异均无统计学意义(P>0.05)，见表 1。

表1 孕妇及新生儿基本信息

2.2 3组子代甲状腺血清学指标的比较3组子代血清TSH和FT4水平差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 3组子代甲状腺功能血清学指标的比较

2.3 3组子代智力和运动发育评分的比较3组子代智力发育和运动发育评分差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 3组子代智力及运动评分的比较

3 讨论

妊娠后女性甲状腺在多种激素刺激影响下产生一系列变化，若孕期妇女甲状腺疾病诊断标准仍采用非孕期女性标准，势必会造成一定的漏诊和误诊，从而可能引起一定程度的漏治或过度治疗[5]。妊娠12周前胎儿甲状腺尚未发育，胎儿大脑发育需要的甲状腺激素主要来自母体，母体甲状腺功能异常则可能造成子代神经、智力发育异常。荷兰学者[6]在2000年研究发现，孕早期SCH患者其子代心理发育指数减低。国内也有研究[7]显示母亲孕早期患SCH，其子代平均心理指数，特别是平均运动发育指数减低，且与孕妇TSH水平呈负相关，提示在孕早期TSH增高到一定程度则可能对子代智力发育造成一定影响。

2011年美国ATA及我国指南均指出SCH增加后代智力发育损害风险，推荐孕早期SCH患者TSH控制标准为迅速降至2.5 mIU/ L以下。甲状腺疾病与居住地及生活方式有一定关系，不同地区不同实验室标准不完全一致，因此各地区甲状腺疾病诊断标准不完全一致。将TSH 2.5 mIU/L作为诊断SCH上限,专家意见不一。有学者提出TSH上限选择2.5 mIU/L偏低，除了造成过度诊断外，对于SCH治疗并无益处；另有学者则认为将标准定为2.5 mIU/L可以减少漏诊率[8]。指南中给出不同试剂公司孕早期诊断SCH的TSH标准上限最高为5.17 mIU/L(Roche公司)，同时指出若TSH大于10 mIU/L，则治疗同甲状腺功能减退。为了减少因TSH诊断标准差异对研究结果造成的偏移甚至可能错误的结论，本研究选择5.17 mIU/L

TPOAb是诊断自身免疫性甲状腺疾病的主要免疫指标，高滴度的TPOAb是甲状腺功能减退的危险因素。TPOAb阳性孕妇其不良妊娠结局增加，其子代智力和运动评分均低于TPOAb阴性孕妇的子代[10]。夏艳等[11]发现SCH孕妇合并TPOAb阳性或单纯TPOAb阳性均可能对子代神经智力和运动发育造成一定影响。L-T4治疗可以改善患者甲状腺素水平，降低TPOAb水平[1]。指南中对TPOAb阳性的SCH孕妇明确提出建议L-T4治疗，但针对TPOAb阴性SCH孕妇是否需要治疗并未给出明确指导意见。

本研究结果显示，3组孕妇子代智力和运动发育评分，以及血清TSH、FT4水平差异并无统计学意义，提示孕8周前SCH合并TPOAb阴性者是否采用L-T4治疗并不影响子代智力、运动发育，但本研究子代年龄偏小，该结论还需要更大样本量、更长时间的子代观察来证实。胎儿大脑开始发育时间(孕12周)[12]与胎儿自身甲状腺发育成熟时间(12～20周)[13]并不完全一致。鉴于甲状腺素对胎儿大脑发育可能造成的影响，建议在孕12周前开始补充甲状腺素，对于TPOAb阴性的SCH者可考虑告知目前研究结果，由患者自行决定是否接受L-T4补充治疗。