婴幼儿口服普萘洛尔治疗血管瘤的适宜月龄探讨

朱艳可 孙媛媛 缪克凡 周爱华 王凯 钱燕

婴幼儿血管瘤是儿童最常见的体表良性肿瘤，其患病率为3%～10%[1]。大部分血管瘤病变较小，可自行消退，无需干预。但是婴幼儿血管瘤好发于头面部，会影响美观，且可出现皮肤破损出血、溃疡、感染、功能障碍等并发症，仍有12%的婴幼儿血管瘤需要治疗[2]。血管瘤传统的治疗方法包括糖皮质激素、干扰素、长春新碱、硬化剂、激光治疗和手术切除，但是这些方法对于婴幼儿都有较大的不良反应。自 2008 年 Léauté-Labrèze等[3]首次报道普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤以来，普萘洛尔在治疗婴幼儿血管瘤中的应用逐渐推广，现已成为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物[4-6]。目前不同国家地区专家组对普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤提出共识[7-9]，但对其最佳用药时机并未阐明。本文就婴幼儿口服普萘洛尔治疗血管瘤的适宜月龄作一探讨，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013年5月至2018年1月在本院接受口服普萘洛尔治疗的39例婴幼儿血管瘤患者，其中男 17 例，女 22例；年龄 1.0～14.6（4.1±3.2）个月。满足以下情况之一者，予口服普萘洛尔治疗：（1）血管瘤快速增长；（2）大面积血管瘤伴出血、感染或溃疡；（3）影响患儿生命功能，如进食、呼吸、吞咽、听力、视力、排泄、运动等；（4）伴 PLT减少；（5）病变侵犯面部重要结构，如眼睑、鼻、唇、耳廓等。按照患儿年龄进行分组，≤3月龄为A组（20例），＞3月龄为B组（19例）。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，所有患儿家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗前准备 对所有患儿进行详细的体格检查、病灶专科检查。完善血常规、肝肾功能、心肌酶、空腹血糖、血压、心脏B超、心电图、肝脏B超等检查。对于混合型及深部血管瘤患儿，完善病灶B超检查；对于头面部血管瘤近中线部位者，查头颅MRI排除颅内血管瘤。排除普萘洛尔使用禁忌证，如心动过缓、低血压、房室传导阻滞、心力衰竭、严重的先天性心血管畸形、β肾上腺素受体阻滞剂过敏等。

1.2.2 服药方法 将盐酸普萘洛尔片（国药准字H32020133，10mg/片，中国江苏亚邦爱普森药业有限公司生产）碾碎，加入10ml温开水，制备成1mg/ml溶液，注射器抽取适量服用。目标每日总剂量1.5mg/kg，起始每日剂量 0.5mg/kg，分两次口服（08∶00、20∶00 进食后）。服药前及服药后1h测血糖，服药前及服药后1、2、3h测量血压及心率。若患儿耐受，以每日0.5mg/kg的幅度逐渐加量，3d加至目标每日总剂量，若无不良反应，予带药出院。出院前指导家长掌握心率、呼吸的测量，注意观察患儿有无呕吐、腹泻、嗜睡、咳嗽、皮疹等不良反应。

1.2.3 出院随访 出院后2周首次复诊，对于病情稳定者，之后每4周复诊，记录瘤体变化及不良反应发生情况，复查心电图、血常规、肝功能、心肌酶、病灶B超等。根据患儿体重调整药物剂量。瘤体消退、B超检查未见血流信号或瘤体无进一步消退迹象，予逐渐减停。首先剂量减半，2次/d；1周后改至1次/d，服用1周后停药，继续随访3个月，注意瘤体有无复发。

1.3 疗效评价 停药时采用Achauer等[10]提出的4级分级标准对治疗效果进行评价：瘤体缩小0%～25%为Ⅰ级（差）；瘤体缩小＞25%～50%为Ⅱ级（中等）；瘤体缩小＞50%～75%为Ⅲ级（好）；瘤体缩小＞75%～100%为Ⅳ级（优）。有效率=Ⅱ级及以上患儿例数/同组患儿例数×100.0%，治愈率=Ⅳ级患儿例数/同组患儿例数×100.0%。

1.4 统计学处理 应用IBM SPSS Statistics 23.0统计软件。计量资料用表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率表示，组间比较采用Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿一般情况 比较两组患儿性别、出生史、瘤体部位（其中1例患儿四肢血管瘤合并肝脏血管瘤）、瘤体分型比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。其中A组1例患儿因低血压、1例患儿因心肌酶升高而中断治疗，B组1例患儿因心电图异常、1例患儿因支气管痉挛而中断治疗，故在分析疗效、服药时间时将这4例患儿剔除，但在分析不良反应时纳入。

表1 两组血管瘤患儿一般资料比较[例（%）]

2.2 两组患儿治疗效果比较 予口服普萘洛尔第2～3天，患儿瘤体颜色变浅，血管充盈度减小，表皮皱缩，典型病例见图1。A、B组患儿有效率分别为88.9%（16/18）和 88.2%（15/17），差异无统计学意义（P＞0.05）；A 组患儿治愈率为72.2%（13/18），明显高于B组的35.3%（6/17），差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

图1 某例眶周血管瘤患儿治疗过程中瘤体变化（a：治疗前；b：治疗第3天；c：治疗第83天）

表2 两组血管瘤患儿治疗效果比较[例（%）]

2.3 两组患儿服药时间比较 A、B组患儿服药时间分别为（4.8±2.4）、（5.7±2.8）个月，差异无统计学意义（P ＞0.05）。

2.4 两组患儿不良反应发生率比较 39例患儿在治疗过程中出现不良反应14例，其中肝功能损害4例，心肌酶升高2例，心电图异常（异常Q波）1例，支气管痉挛1例，低血压1例，腹泻1例，中性粒细胞减少4例。4例肝功能损害患儿（分别为 1.0、1.4、2.9、3.2月龄）ALT波动在58～76U/L，未予保肝药，随访过程中自行好转。3例心肌损害患儿（分别为3.0、3.9、4.0月龄）中，1例乳酸脱氢酶868U/L，肌酸激酶148U/L，予口服维生素C片2周后复查正常；1例乳酸脱氢酶765U/L，肌酸激酶132U/L，家属拒绝继续口服普萘洛尔治疗；1例心电图异常（异常Q波），予停药处理。1例支气管痉挛患儿（7.1月龄）在口服普萘洛尔治疗2周余出现痉挛性咳嗽，停药后缓解。1例低血压患儿（29＋1周早产儿）瘤体位于左面部，出生后2个月开始治疗，服药时体重1.7kg，剂量加至每日1.5mg/kg时出现低血压，最低至59/28mmHg，剂量减至每日1mg/kg后血压恢复正常，但家属拒绝继续口服普萘洛尔治疗。1例腹泻患儿（6月龄）口服益生菌调节后好转。4例中性粒细胞减少患儿（分别为2.2、3.0、3.8、14.6月龄）均自行好转。A、B组患儿不良反应发生率分别为35.0%和36.8%，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患儿不良反应发生率比较[例（%）]

2.5 两组患儿复发情况比较 A组出现复发1例，2.6月龄的背部混合型血管瘤患儿，口服普萘洛尔治疗7个月后瘤体消退，停药2个月余复发，外敷噻吗洛尔滴眼液2个月后消退。B组无复发病例。

3 讨论

血管瘤自然病程包括增殖期、消退期和消退完成期。血管瘤常在婴幼儿出生后几周时发现，1岁以内呈快速增殖状态，约80%的血管瘤在患儿3月龄时生长至最大体积[11]，之后生长速度减慢，1岁以后进入缓慢消退过程，可长达5～10年[12]。与浅表型血管瘤相比，深部型出现较晚，增殖期更长。普萘洛尔是一种脂溶性非选择性β受体阻滞剂，可安全、有效地抑制血管瘤生长，促进消退[13-15]。目前关于普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的具体机制尚未完全清楚，可能包括以下4个方面：促进血管收缩、抑制细胞增生及血管生成、诱导细胞凋亡、通过RAS系统作用于血管瘤[16]。结合血管瘤的生长特点及普萘洛尔可能的作用机制，笔者推测有治疗指征的血管瘤患儿，予口服普萘洛尔治疗越早，疗效越好。但是，目前相关研究报道较少。Ei等[17]对5周前与5月龄后口服普萘洛尔治疗的血管瘤患儿进行分析，结果发现5周前口服普萘洛尔组均有效，5月龄后口服组有3%无效。本研究结果发现≤3月龄组与＞3月龄组口服普萘洛尔的有效率差异无统计学意义，但是≤3月龄组治愈率明显高于＞3月龄组；这提示在3月龄前予口服普萘洛尔治疗，可能更好地改善血管瘤患儿的预后。

普萘洛尔的常见不良反应包括低血糖、低血压、心动过缓、支气管痉挛、睡眠障碍、腹泻等[15，18-19]。患儿年龄小、体重低是发生不良反应的危险因素[20]。本组患儿均在进食后服用普萘洛尔，未见低血糖发生。1例患儿出现低血压，系29＋1周早产儿，出生后2个月开始治疗，服药时体重1.7kg，剂量加至每日1.5mg/kg时出现低血压，最低至59/28mmHg，剂量减至每日1mg/kg后血压恢复正常；因此，对于年龄小、体重低的患儿，在药物加量过程中应严密监测其生命体征。由于婴幼儿各种脏器功能发育不成熟，药物引起的肝肾功能、心肌损害等问题需引起注意。本组有4例患儿出现肝功能损害，其中≤3月龄组3例，ALT轻度升高，随访过程中自行好转。3例患儿出现心肌损害，1例因心电图异常（异常Q波）停药，另2例心肌酶升高后复查正常。1例患儿出现腹泻，予口服益生菌后好转。4例患儿出现中性粒细胞减少，自行好转。1例患儿出现支气管痉挛，表现为痉挛性咳嗽，停药后好转。本组无严重不良反应发生，两组患儿总体不良反应发生率比较差异无统计学意义。可见，3月龄前予每日1.5mg/kg普萘洛尔口服治疗婴幼儿血管瘤相对安全，但需监测患儿生命体征、肝功能、心肌酶、心电图等，同时与家长做好充分沟通，以提高用药依从性，更好地改善患儿预后。

关于口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的服药时间及停药指征，欧洲专家组建议口服12个月或以上[9]；中国专家组建议血管瘤完全消退，或年龄超过1岁，血管瘤增殖期结束则可以停药[8]；英国学者建议用至1岁。以上各国的共识略有差异，但都立足于最大程度的瘤体消退并减少复发。口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的停药后复发率为6%～25%[13]。Shah等[21]研究发现，复发的危险因素包括停药年龄（＜9月龄）、深部血管瘤、女性患儿，建议对有以上危险因素的患儿延长治疗时间。Chang等[22]将149例口服普萘洛尔治疗的血管瘤患儿按最终疗效分为完全消退组和部分消退组，结果发现部分消退组治疗时间更长[（12.5±3.3）个月vs（6.7±2.3）个月]，复发率更高（26.9%vs 5.3%）。Chang等[22]认为，何时停药主要取决于患儿对普萘洛尔的敏感性，而非患儿的年龄、治疗时间。本研究完成治疗的35例患儿中，A、B组患儿服药时间分别为（4.8±2.4）、（5.7±2.8）个月，均较共识推荐时间短，但是疗效明显，尤其是A组，治愈率达72.2%。在随访过程中，仅1例混合型血管瘤复发，故口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤何时停药应个体化，根据患儿的实际情况而定。

综上所述，3月龄前口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的治愈率更高，近期不良反应未增加。