干细胞移植治疗产生高滴度抗核抗体1例报道及文献复习

张乃丹，谢其冰，武永康

(1.四川大学华西医院实验医学科,四川成都 610041；2.德阳市人民医院检验科，四川德阳 618000；3.四川大学华西医院风湿免疫科,四川成都610041)

抗核抗体(ANA)是临床应用最多的自身免疫标志物,而间接免疫荧光技术被认为是筛查ANA有效、灵敏和综合性的方法。阳性荧光模型可提示参与反应的细胞核抗原定位，并有助于鉴别诊断。本研究随访了1例异基因造血干细胞移植治疗(allo-HSCT)再生障碍性贫血1年后产生ANA的患者，目前为移植术后4年5个月，患者ANA表现为高滴度核仁型，现报道如下。

1 临床资料

患者，男，32岁，已婚，汉族，乙型肝炎病毒携带者。4年前患者门诊检查血常规：血小板计数7×109L-1,白细胞0.60×109L-1。入院后骨髓活检：造血细胞增生极低下，三系均低，细胞形态未见明显异常，网状纤维不增加。病理诊断：重型再生障碍性贫血。先后予抗感染、成分输血、口服环孢素、雄激素等治疗2个月，血常规检测无改善。患者与其胞弟人类白细胞抗原(HLA)配型全相合，在完善allo-HSCT前检查中检测ANA为阴性。乙型肝炎病毒(HBV)DNA定量(HBV-DNA)<1.00E+03 IU/mL。给予贺普丁口服预防HBV活跃，行肠道准备后给予环磷酰胺(3 g×4 d)联合抗胸腺细胞球蛋白(12.5 g×5 d)预处理化疗。1周后行同胞供者外周血干细胞采集术2次，并分别于当天输注给患者(计数CD34阳性细胞总数247.5×106个，即4.28×106个/kg)。移植后给予地塞米松、环孢素联合甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病(GVHD)，同时给予促造血、成分输血等支持治疗。骨髓抑制期患者出现广泛细菌和真菌感染，给予抗生素对症治疗后症状逐渐改善，术后30 d于四川大学法医鉴定中心行异基因骨髓移植成活监测结果显示,外周血DNA样本22个STR位点分析显示已转为供者源造血，患者血象好转后出院。

患者出院后血液科门诊随访，移植术后1年检测ANA阳性，滴度1∶100。之后门诊多次长期复查ANA，结果持续阳性，且滴度为1∶1 000，患者ANA移植前后核型、滴度及临床表现随时间变化情况见表1。目前，患者为移植术后4年5个月，出现远端肢体皮肤增厚和色素沉着，肝脏酶学监测指标轻度异常等GVHD的临床表现。

表1 患者ANA滴度移植前后随时间的变化及临床表现情况

2 讨 论

本例患者的特点为32岁男性：(1)重型再生障碍性贫血；(2)同胞供者HLA全相合allo-HSCT术后；(3)移植前ANA阴性，移植1年后检测到ANA，且持续表现为高滴度；(4)移植后出现慢性GVHD的临床表现；(5)HBV携带者。

目前，大量临床资料已证实了allo-HSCT在血液系统难治性疾病中的重要性和有效性，然而通过随访观察本研究ANA阴性的移植患者术后1年开始产生核仁型ANA，推测新移植的T淋巴细胞刺激诱导了移植受体产生新的同种异型抗体，与患者移植后出现肝功能和皮肤损害可能具有相关性。目前，国内文献罕有相似病例报道。而在国外文献中，AKAY等[1]报道，对18例硬皮样GVHD患者和15例苔藓样对照组进行了评估。所有患者均接受了HLA全配型同胞供者异基因移植，在诊断出硬皮样GVHD后进行了自身抗体的筛选，其中6例患者ANA检测阳性，ANA阳性与硬皮样GVHD的进展具有相关性,与本例患者相似。

已有研究证实，供体T淋巴细胞在HLA全相合的allo-HSCT术后可介导免疫失调并导致GVHD[2-4]；在肝移植患者术后使用免疫抑制剂长期治疗的研究表明，抑制剂的免疫抑制活性决定了T淋巴细胞激活和增殖的损伤，从而使肝移植患者的细胞和体液免疫在长期使用药物后不平衡。同时，作为外源抗原的移植物可刺激和激活患者的免疫反应[5]。因此，患者自身的免疫平衡会因为外源器官和免疫抑制剂的使用而受到重新调节。已有文献报道，肝移植患者长期服用免疫抑制剂诱导了核仁型荧光模型的产生[6]。考虑到本例患者为HBV携带者，虽然移植前HBV-DNA和ANA均为阴性，但对本例患者T淋巴细胞出现免疫失调的原因是否与HBV有关，尚需更多相关研究资料证实。

核仁型荧光模型与系统性硬化症的相关性及在诊断和预后中的潜在作用已得到了大量研究证实[7-10]。本例患者血清ANA主要荧光模型为核仁型，因此，本例患者allo-HSCT术后出现硬皮样临床表现可能与移植后出现高滴度核仁型ANA有关。因此，由于ANA可在相关疾病临床表现前出现，异基因干细胞移植术后出现持续ANA时应考虑可能与患者的器官损害相关；并对患者采取相应的临床干预措施，以预防或缓解慢性GVHD的发生，达到延长患者生存时间和提高生活质量的目的。