全身扩散加权成像在多发性骨髓瘤短期疗效评估中的价值房加高

邹月芬 陈丽娟 时寅 徐怡 徐磊 刘波 张凯

[摘要] 目的 探讨磁共振全身扩散加权成像（WB-DWI whole-body diffusion weighted imaging）在多发性骨髓瘤短期疗效评估中的的价值。 方法 方便收集2015年11月—2017年12月南京医科大学第一附属医院收治的24例确诊为多发性骨髓瘤的患者的临床资料。所有样本在治疗前以及经过一个疗程系统化抗MM治疗后分两次行磁共振全身扩散加权扫描。测量并分析治疗前后局灶性病灶的面积以及平均表观扩散系数（ADC apparent diffusion coefficient）的差异。结果 临床资料显示，24例样本经一个疗程的抗MM治疗后生化指标均出现好转。WB-DWI图像显示，及局灶性病灶的面积均减小，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前平均ADC为（0.682±0.114）×10-3mm2/s，治疗后平均ADC值为（1.132±0.363）×10-3 mm2/s，差异有统计学意义（t=1.811，P<0.05），治疗后ADC明显增高。治疗后ADC值的上升与生化指标的改变一致。 结论 诱导治疗后的WB-DWI检查结果的改变与患者的临床疗效存在一致性，可用于多发性骨髓瘤短期治疗效果的评估。

[关键词] 全身扩散加权成像；多发性骨髓瘤；短期疗效

[中图分类号] R445.2；R733.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2019）01（b）-0186-04

[Abstract] Objective To investigate the value of WB-DWI whole-body diffusion weighted imaging in the evaluation of short-term efficacy of multiple myeloma. Methods The clinical data of 24 patients diagnosed with multiple myeloma admitted to the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University from November 2015 to December 2017 were convenient collected. All samples were subjected to magnetic resonance systemic diffusion-weighted scans twice before treatment and after one course of systemic anti-MM treatment. The area of focal lesions before and after treatment and the difference in ADC apparent diffusion coefficient were measured and analyzed. Results The clinical data showed that the biochemical indicators of 24 samples improved after one course of anti-MM treatment. The WB-DWI images showed that the area of focal lesions decreased （P<0.05）， and the difference was statistically significant. The mean ADC before treatment was （0.682±0.114）×10-3mm2/s， and the average ADC value after treatment was （1.132±0.363）×10-3mm2/s. The difference was statistically significant （t=1.811， P<0.05）. ADC was significantly increased after treatment. The increase in ADC value after treatment was consistent with the change in biochemical indicators. Conclusion The changes of WB-DWI results after induction therapy are consistent with the clinical efficacy of patients， and can be used for the evaluation of short-term treatment of multiple myeloma.

[Key words] Systemic diffusion-weighted imaging； Multiple myeloma； Short-term efficacy

多發性骨髓瘤（Multiple Myeloma）是浆细胞的恶性肿瘤，骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增值引起溶骨性骨骼破坏，是一种累及全身的多发性血液疾病[1]。目前MM确诊及治疗后疗效的评估手段主要包括骨髓穿刺活检，免疫电泳，和实验室M蛋白检测等[2]，单这些或多或少的会对患者造成损伤。有没有一种方法可以避免引起患者的损伤，而且还可以检测骨髓瘤病灶的负荷改变，进而确定治疗效果的好坏呢？磁共振检查不但没有射线损伤，而且对骨髓瘤病灶非常敏感，功能成像不仅可以检测肿瘤负荷的大小，而且还可以对肿瘤成分的活性度进行鉴别，因此在骨髓瘤的诊断和疗效评估上有很大的优势[3]。基于以上基础知识，该研究方便收集了2015年11月—2017年12月有完整临床资料的24例多发骨髓瘤样本进行分析，旨在探讨全身扩散加权成像在多发骨髓瘤短期疗效评估中的作用，提高对此项检查的认识，使这项技术更好服务于临床。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便收集南京医科大学第一附属医院确诊为多发性骨髓瘤的患者24例，年龄34～71岁，平均年龄58岁，男性15例，女性9例。该研究获得伦理委员会批准，并有患者本人或家属签署知情同意书。所有入组病例均经血液科临床生化指标确诊，并且在首次磁共振检查结果均有可视化病灶（正常型I期患者，冒烟型MM患者除外），明确诊断需要系统治疗。首次磁共振检查结果的获取均在进行治疗前进行。在对所有病例进行诱导性治疗一个疗程后，再次对做磁共振全身扩散扫描，前后两次扫描时间间隔平均38 d。治疗后有完整的生化指标或穿刺活检资料。

1.2 检查方法

治疗前后两次扫均使用同一设备和参数。机器采用德国西门子公司生产的Viro 3.0T超导磁共振扫描仪，患者体位采用头先进，仰卧位，头颈部采用用头颈联合线圈覆盖，双侧上肢置于身体两侧，胸腹盆及股骨上段采用两组体表相控阵线圈包裹，线圈之间略有重合，以保证线圈之间无缝衔接。扫描时使用TIM技术分5段分别扫描，扫描范围包含头颅，胸腹部和盆腔所有躯干骨，上肢及股骨上段。每段扩散加权成像序列扫描轴位，大FOV扫描，扫描参数如下，TR为11 900 ms，TE为55 ms，反转时间TI为210 ms，采集次数为2，FOV为380×450，矩阵为194×256，层厚为5 mm，层间距为0， 弥散采用平面回波成像，采取2个b值的图像并自动生成ADC图，分别为50 s/mm2和900 s/mm2。单一序列扫描时间为2 min 59 s。扫描后可以使用后处理3D功能将各分段序列拼接为最大密度投影图像以便整体观察。

1.3 磁共振诊断与分析

所有病例阅片均有2两位经验丰富的放射科医师执行，如果出现诊断意见相悖，则邀请第三位上级主任医师加入，进行协商判断，直到诊断意见达成一致。正常型I期和冒烟型骨髓瘤大多不进行系统化疗，因此两种类型的MM并未列入此次研究中。骨髓瘤局灶性病灶在扩散加权图像上表现为髓腔内比正常骨髓高的点状或片状信号，进行灰度翻转后，则骨髓瘤病灶与正常骨髓对比更明显，表现为灰色背景下的灶状低密度信号。入组的24例骨髓瘤患者初次磁共振检查均有可视化病灶，在最大密度投影图上统计可视化病灶的个数，然后与治疗后进行比较。选取最大的一个局灶型病灶，测量在同一层面面的面积，在ADC图上测量其ADC值与治疗后比较。

1.4 临床疗效评估

采用门诊、住院病历查阅的方式收集所有患者治疗前后的生化指标的数据。2015年中国多发骨髓瘤诊治指南[4]的疗效标准认为MM缓解的程度分为完全缓解（CR）、严格意义的CR（sCR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）、CR后复发。缓解程度的判断标准主要依据生化指标中血清m蛋白降低的幅度，认为血清m蛋白下降50%为部分缓解，下降90%为非常好的缓解。如无法检测血清或尿蛋白则使用浆细胞百分比来进行替代。

1.5 统计方法

采用SPSS 18.0统计学软件对所得数据进行统计学分析，计量资料使用均数±标准差（x±s）表示，对治疗前后病灶面积和ADC值的比较采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

24例患者治疗前平均血清M蛋白为（5 048±634）mg/dL，治疗后为（1 827±319）mg/dL，平均下降幅度为63.9%，全部到达部分缓解的标准。选取的局限性病灶的面积均大幅下降，病灶变小，平均ADC值上升，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。治疗前后患者磁共振表现与临床疗效相符，见图1。

3 讨论

临床上MM的诊断是以病理组织学检查结合血清中异常代谢产物的含量来诊断的。在对多发骨髓瘤的治疗上，根据不同MM类型和分级，提出不同的治疗方案。中国多发骨髓瘤诊治指南[4]认为，冒烟型骨髓瘤患者（包括Durie-Salmon I期）并不需要主要治疗。因此，在该研究中，所有入组的24例患者均不属于这种情况。多发骨髓瘤对很多细胞毒性药物敏感，但是疗效通常相对短暂，而且目前临床上还没有完全治愈骨髓瘤的方法[5]。因此，NCAA专家组成员建议采用风险等级调整的方法和个体化治疗，以改善患者的治疗，并认为在治疗后进行系统评估主要治疗疗效非常重要。

根据国际多发骨髓瘤工作小组制定的标准，MM疗效的评估与病程的监测主要是应用血清和尿m-蛋白含量来定量评估，当血清m蛋白无法测量时，则使用骨髓浆细胞的减少的百分比来进行替代评估。但是，在某些病例中，这些参数也存在一定的局限性。比如，在不分泌型骨髓瘤患者，或者患者在髓内和髓外病变存在差异病变演化。而且骨髓活检，免疫电泳均属于有创伤的检查，无形中增加患者的痛苦。因此，医学界一直在尝试使用不同的影像学方法来扩展磁共振成像的监测功能。

磁共振常规序列在监测骨髓瘤病程演变上的作用主要局限于病灶数目和病灶体积的改变，但对于弥散型MM、混合型MM，这些参数常常不可靠。主要原因是黄骨髓富含脂肪组织，还有硬化信号的叠加，以及磁场不均匀导致压脂信号不均，使得弥散型病灶在常规磁共振序列上难以显示，对于治疗后信号改变更是难以评估[6]。随着功能成像序列的研究越来越深入，发现，使用全身扩散加权成像来对骨髓瘤患者进行病程的监测和短期疗效的评估具有非常大的优势。

磁共振功能成像序列的优点主要在于它不仅可以对病灶进行形态学分析，还可以收集病灶的定量指标。目前被广泛应用靶器官和目标病灶的分析。随着全身扫描技术的进步，使用全身扫描结合功能成像序列便演变出来全新的类PET技术，可以应用在全身骨髓瘤的病灶的诊断和治疗效果的评估上。扩散加权成像在骨髓瘤的診断上比常规T1WI，T2STIR序列敏感性要高。骨髓瘤细胞在开始阶段，ADC值通常比较低，主要原因是由于细胞内水的流动受到限制。由于骨髓含有较多脂肪组织，容易产生硬化信号，扫描中磁场均匀度的限制引起压脂信号不均匀，使得一部分骨髓瘤病灶特别是弥散型在常规T1WI，T2WI图像上无法显示[7]。而扩散加权成像依赖于细胞内外水分子扩散运动，本身不受脂肪信号的影响，因此显著提高了骨髓瘤病变的敏感性与阳性预测值。

表觀扩散系数ADC值是代表水分子扩散特性的定量参数。扩散系数越高，代表水分子流动性越好，反之，说明水分子流动性差。研究表明，肿块的ADC值与肿瘤细胞的细胞特性存在反向相关性，这使得ADC值科以用来鉴别有较高细胞流动性的肿瘤细胞。在疗效的评估上，随着肿瘤细胞负荷的减少，有疗效的病例其ADC值在理论上应该会升高[8]。在该研究中关于骨髓瘤的研究数据与扩散加权成像的理论是一致的。在的研究中，均选取的是临床治疗有效的病例，来观察其ADC值的变化情况。24例病例ADC值平均下降59.5%，与临床疗效缓解标准的下降是一致的。该结果与Messiou C等人[9]报道相符，报道，活跃期的MM病灶比缓解的MM患者ADC值要低。95%的MM患者平均ADC值升高，而100%治疗无效患者的平均ADC值均降低（n=5；P=0.002）平均ADC值全部降低ADC值增加3.3%的治疗有效的敏感性为90%，特异性为100%。故认为WB-DWI检查结果与疾病过程有关，可用于短期内评估MM患者的治疗反应。2014年Giles等[10]的研究了12例MM患者治疗前和治疗3周后的WB-DWI检查结果，发现11例有治疗反应的患者治疗后的ADC值平均增加了63.9%，而1例对治疗没有反应的患者其ADC值下降了7.8%，ADC值的改变与衡量疗效的生化指标之间存在负相关性（r=-0.614；P=0.001）。以上结果提示WB-DWI检查可评估MM患者的治疗反应，并可用于MM的监测。

关于MM检测中疗效评估的窗口期问题， 在该研究中，选择了一个系统化抗MM治疗后，平均间隔38天。发现一个有趣的现象，那就是间隔时间较短的3例病例（间隔26 d）上升幅度最小，而间隔时间较长的两例病例ADC值上升最多。这说明，复检时间的选取对ADC值的上升幅度有一定的关系。因此在使用DWI对MM病程进行监测时，ADC值可以作为控制复检时间窗限制的指标。既然上升幅度与治疗时间有关系，是不是可以考虑通过研究ADC值的上升幅度与治疗时间的关系来确定最佳复诊时间。这可以作为将来进行研究的一个方向。

该研究中使用的是同一病例不同病灶的ADC值的平均值，所有的病例在骨髓瘤病灶平均ADC值的表现上与疗效具有相同的趋势，但在同一病例中不同病灶转化的程度存在个性化差异。也就是说，同一病例不同病灶的恢复程度是不同的，ADC值的改变也是不一样的[11]。虽然在总体上表现为缓解的病例，仍然存在高度活性的局限性病灶的可能。活性MM病灶的ADC值常常高于缓解的病灶ADC值[12]。因此，使用平均ADC值在评估个体病灶的疗效上仍存在着一定的局限性，这要求我们仍要重视单个病灶的ADC值，并对每个病灶进行单独的评估。

综上所述，全身扩散加权成像可以用于监测全身的骨髓瘤病灶。扩散序列生成的ADC值可以对骨髓瘤的活性度进行定量评估。多发骨髓瘤患者全身骨髓瘤病灶的平均ADC值与临床生化指标之间存在较强的相关性，因此，磁共振全身扩散加权成像在检测多发骨髓瘤患者病程演变，短期治疗效果的趋势评价上有很重要的临床价值。

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（收稿日期：2018-10-17）